骨代谢标志物临床应用指南
ICS 11 020
C50
中华人民共和国卫生行业标准
、VS/T 357-—2011
骨代谢标志物临床应用指南
Clinical practice guidelines of bone metaboⅡc markers
2012-o6-o1 实施
2011-12-14 发布
中华人民共和国卫生部 发布
、Vs/T 357-ˉ 2011
口
本标准按照GB T1,1— ⒛o9绐出的规则起草
:
本标准由卫生部临床检验标准专业委员会提出‘
本标准起草单位:华中科技大学附属协和医院、卫主部临床检验中心
:
本标准主要起草人:吴健民、曾天舒、潘世秀、杨振华~
亠
刖
Vl′s/T357— ˉ2011
引
言
骨代罚标志物〈bone ηe1abolic mdrkers丿.骨转换标志物(n.arkers of b。n∈t u rr1ovcr).简称骨标志
物(bone markers).近Ⅱ年来发展迅速.许多新—代更特异和敏感的骨代谢圭化标志物的临床立用日
趋广泛饣
骨代谢标志物在骨质疏松症等代谢性骨病酌日常诊疗中占有很重要的地位:但我国临床还未充分
应用起来c为使骨代谢标志物更好地应用于骨贡疏松症等代谢性骨病等临床领域.而制定本标准。
本标准指导检验人员和临床医生选择和应用骨标志物.并用它对代谢性骨病进行疗效评估和病情
监测。本文件可帮助我们了解生物学变异对实验结果的影响.正确做好分析前样品采集和实验室结果
的分析与解释。
Ws/T357-2011
骨代谢标志物临床应用指南
1 范圃
本标准规定了骨代谢标志物检测的临床应用和质量管理要求。
本标准适用于临床实验室以及研制和生产骨代谢标志物试剂的单位
2 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件G
2.1
2.2
骨代谢标志物 bone metabolic markers
骨代谢和骨转换期间所产生和释放的生物化学物质,存在于血液、尿液或其他体液中。
樗筝开彡月庀 bone Formation
在成骨细胞作用下形成新的骨组织的过程,包括新的骨基质形成以及骨矿盐沉积c
骨吸收 bone resorption
破骨细胞溶解吸收骨组织.释放其骨矿盐成分的过程。
骨质疏松症 osteoprosis,oP
—种以骨量低下和骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性骨病。
骨密度 bone mineraI densitometr,,BMD
骨密度是以单位面积或单位体积的骨量来表示的.是骨质量的一个重要标志。
2.6
骨钙素 ∞teocaIcin.oC
—种由成骨细胞产生的非特异性胶原蛋白.由49个氨基酸组成.有促进骨矿化的作吊.可反映砹骨
细胞活性.同时也反映骨綮换的情况。
2.7
骨碱性磷酸酶 bone aIkaline phosphatase,BALP
组织特异性碱性磷酸酶.由成骨细胞合成分泌,分子量为1400001)a.其含量约占循环血液中总碱
性磷酸酶的50%.是临床上评价成骨细胞活动状况及骨形成的良好指标‘
2.8
I型原胶原C-端前肽 procoII吒en”pe I C propeptide.PICP
I型原胶原的羧基(G)末端有一延长肽,称为I型原胶原G端前肽、是反映骨形成的良好指标
<
2,9
I型原胶原N-端前肽 procollagen type I N propeptide.PINP
I型原胶原的氨基(N)末端有一延长肽·称为I型原胶原、端前肽,是反映骨形成的良好指标t
2.3
2.4
2.5
Ws/T357-⒛
l1
2. 10
吡啶啉 p〉ridinoline.PYD
在咬原成熟过程中.田lt邻胶原分子末瑞肽形成三价交联结构.称为胶恿:羟吡啶交联物:若交联
物螺旋部分交联位点上的氨墓酸是羟赖氨酸残基就叫吡啶啉c
2, 11
脱氧吡啶啉 扯oxJ p1· ridinoline.DPD
在胶原成熟过程中.毗邻胶原分子末瑞肽形成三价交联结构.称为胶原⒊羟吡啶交联物c若交联
物螺旋部分交联位点上的氨基酸是赖氨酸残基就叫脱氧吡啶啉
~
2. 12
I型胶原交联G末端肽 C-terminal cro~ssIinking teIopeptide of、
:pe I co1Iagen.CTX
成熟的胶原分子在其降解时,产生于羧基(C— )末端的肽链片段.是反映骨吸收的良好指标c
2, 13
I型胶原交联N-末端肽 N-terminal crosslinking telopeptide of Ⅱpe I coII吒en9NTx
成熟的胶原分子在其降解时,产生于氨基(N— )末端的肽链片段,是反映骨吸收的良好指标。
2. 14
抗酒石酸酸性磷酸酶-5b tartra贮resistant acid phosphatase,TRACP-5b
破骨细胞分泌的酸性磷酸酶能抵抗酒石酸的抑制9故称为抗酒石酸酸性磷酸酶,因其电泳时位于
第5泳带,所以叉称5型抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP5)c5型TRACP有两种同工酶,人破骨细胞分
泌的是TRACR5b。
3 总则
3.1 骨代谢标志物的种类
3.1.1 骨形成标志物
—— 血清骨钙素(s-OC);
—— 血清骨碱性磷酸酶(s BALP);
— — 血清T型原胶原N端前肽(s PINP);
—— 血清1型原胶原G端前肽(s PICP)。
3.1.2 骨吸收标志物
—— 尿吡啶啉(u~PΥ D);
—— 尿脱氧吡啶啉(u~DPD);
— — 血清I型胶原交联G末端肽(s CTX);
— — 尿I型胶原交联G末端肽(u~cTX);
— — 血清I型胶原交联N一末端肽(s-NTX);
— — 尿I型胶原交联N末端肽(u~NTX);
—— 血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(⒊TRACP-5b)c
3.2 骨代谢标志物检测的参考范围
开展骨代谢标志物检测的实验窒宜建立自己的参考范围,参见附录B。
、
`∶s/T357-ˉ2011
3,3 骨代谢标志物的临床应用
331
评估患者骨转换惰况
骨代谢标志物测定值升高.反映'禺病患音骨关换和骨丢失i苤率加快
:
3,3.2 预测绝经后妇女骨质疏松症患者骨折的风险性
骨代谢标志物测定值升高.反映全身骨转换速率加快.骨折风险增加:
3.3.3 评估骨病患者药物治疗后的疗效
在使用抗骨质疏松症药物的评估方面.与骨密茛相比.骨代谢标志物具有变化早.变化程度大的特
点·通过提供的反馈信息?提高患耆对治疗的依〃、性c评估时:骨形成标志物和骨吸收标志物应各选择
其一种或两种同时检测:国际骨质疏松基金会(IOF)推荐的是s PINP和⒌CTXc骨吸收标志物宜在治
疗前和治疗后3个月~6个月各检测1次;骨形成标志物的变化略有滞后,宜在治疗前和治疗后6个月
各检测1次,以观察治疗效果c
骨代谢标志物与骨密度(BMD)之间有一定的相关性.但叉是两个各自独立的骨强度相关标志,两
者结合起来综合诊疗具有更高的临床价值e由于骨代谢标志物分析前的影响因素多,分析方法多.加上
缺乏统一的国际标准,使得测定的结果变异比较大.影响了它的临床应用c但只要加强对骨代谢标志物
检测的质量管理,正确地采集标本,就能得到有价值的资料.值得临床研究和应用c
3,4 骨代谢标志物检测的质量管理
3.4.1 骨代谢标志物分析前的影响因素(参见附录C)
3.4.1.1 不可控生物学变异
:
—— 年龄:儿童和青春期青年明显比成年人高
;
—— 性别:女性在绝经以后骨代谢标志物明显升高,而男性变化不大
;
— —骨折:在骨折的最初几个月,骨形成和骨吸收标志物可明显增加,这种变化可持续1年
;
—Γ 妊娠和哺乳:妊娠期间骨代谢标志物升高,在妊娠最后3个月达到高峰
;
——药物:如皮质类固醇激素、抗惊颐药、肝素和口服避孕药等;
—— 疾病:甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾功能不全等
;
ˉ
——长期卧床或活动受限:长期卧床可导致骨吸收标志物增加:
—— 种族和地理环境:不同种族、不同地理环境对骨代谢标志物有一定的影响:
34.1,2 可控主物学变异
:
— —ˉ圭理节律:一般峰值出现在半夜和早晨.低谷出现在下午和傍晚|
—ˉ
一禁食情况:进食会导致骨转换标志物降低,如早餐后血清CTX会降低20^t;
— —运动:骨代谢标志物变化的程度取决于运动的类型和强度:
—— 月经周躬:在月经的黄体期会引起少许骨吸收标志物降低,骨形成标志物增加
;
—ˉ一季节:在冬天骨转换标志物会出现少许降低。
3,4,1.3 骨代谢标志物检测标本采集和保存的注意事项
3.4.1.3.l 血液和尿液标本均可用于骨代谢标志物检测.通常血液标本用于检测骨钙素(OC)、骨型碱
性磷酸酶(BALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、I型原胶原、端前肽(PIXP)和I型原胶原G端前
肽(PICP)等‘尿液标本用于检测吡啶啉(P、·D)和脱氧吡啶啉(DPD9cI型胶原交联X-瑞肽(NTX9和
I型胶原交联C-端肽(CTX),血清和尿液标本均可用于测定c
3.4.1.3.2 用尿液标本检测骨代谢标志物通常需要用肌酐〈Cr)来校正,以骨代谢标志物(单位)∫
3
Xl:s/T35⒎-20ll
mmol Cr来表示.
34.1.3.3 血液标本的采集应在早晨空腹进行:尿液弥本取晨起第—次尿或第二次尿'同一患耆多次
检讽时.立在柜同的时闾采集标本.相同的条仵下处瑾标本
:
3.4.1,34 血液标本采集立注意避免溶血,浯血对胥焉素(OC).抗酒石酸酸仨磷莰嗨(I^RACPl贝定
影响大。
3,4.1,3.5 血液标本采集后应及时分离血清或血浆,羊置2℃~8℃冰箱保存:须长期贮存的标本应
置于一Ⅱ℃~-70℃冰箱保存c
3.4.l。3.5.1 完整骨钙素(OC):在血清或血浆中不够稳定·容易降解,在室温中仅能秸定数小时,因此
在采血后要及时分离血清或血浆.冰冻保存.避免反复冻融c骨钙素的氨基瑞片段(l`=3氨基酸
,
N MIr))相对比较稳定c长期保存应置-70℃冰箱c
3,4.1.3.52 骨型碱性磷酸酶(BAI'P):在室温稳定,长期保存应置于-20℃冰箱.反复冻融对其活性
影响不大.但测定中要注意它与肝型碱性磷酸酶是否有交叉反应性。
3.4,1.3.5.3 I型原胶原N-端前肽(PINP)和I型原胶原G端前肽(PICP):血清标本在室温相对稳
定.短期保存可置于2℃~8℃冰箱·长期保存应置于—⒛℃冰箱。
3.4.1,3.5.4 1型胶原交联N一端肽(NTX)和I型胶原交联G端肽(CTX):血清、血浆和尿液标本在
2℃~8℃冰箱可稳定6d.多次冻融也不会降解c标本长期保存须置于-70℃冰箱。
3.4.1.3.5.5 吡啶交联物(PYD和DPD):在强紫外线的照射下易分解,因此尿液标本应置2℃~8℃
冰箱避光保存,长期保存应置于一⒛℃冰箱,反复冻融不影响测定结果c
3.4.1.3.5.6 抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b):室温下可稳定8h.2℃~8℃冰箱保存可稳定
3d,长期保存应置-70℃冰箱,反复冻融对其活性影响不大。
3.4.2 骨代谢标志物分析的注意事项和质量控制
3.4.2.1 骨代谢标志物检测的方法很多,包括放射免疫测定法,酶联免疫测定法.化学发光免疫测定
法.高效液相色谱法等c采用的方法不同,试剂不同,结果会有差异c在骨代谢标志物连续监测或判断
疗效时应使用同一检测系统进行,以保证测定结果的可比性。
3,4,2.2 骨代谢标志物分析使用的仪器和试剂应获得国家食品药品监督管理局(sFDA)的批准。
3.4.2.3 骨代谢标志物检测目前尚无国际参考方法和国际参考物·为保证检测结果的质量·进行骨代
谢标志物检测的实验室要做好室内质控。室内质控应包括低值和高值质控物.并坚持作室内质控图t
3.4.2.4 骨代谢标志物检测须按照制造厂商提供的说明书认真进行操作c
3.4.2.5 骨代谢标志物检测的质控物应避免使用叠氮化合物作为防腐剂:
3.43 分析后报告的注意事项
由于骨代谢标志物的生物学变异比较大.加上骨代谢标志物检测项目多·检氵贝刂方法多·试剂种类多.
没有统一的国际标准,因此,检测单位应眚知临床医生∷亥检测结杲不能与其他方法所氵贝刂定的结果互换
,
并告知单一骨代谢标志物升高,不能作为诊断依据.应结合病史、体征与其他临床资料来综合评估。骨
代谢标志物的检测报告应包括以下信启、
:
a) 检测实验室的名称
;
b) 国际统用的骨代谢标志物名称
:
c) 骨代谢标志物检测的方法和变异系数
;
d) 标本类型、标本采集时间、标本采集是否空腹
:
e) 本实验室参考范围e
、Vs/T 357— 2C11
附 录 :`
(资料性附录
)
骨代谢标志物的名词解释
⒋.1 骨形成标志物
⒋,1.1 骨钙素((Ⅺ田猁cin.∝;或Bone GLA-prOtein,BGP`丿/b⑾e叩mnaˉ carbox、冫gluta溺c涎id pK沈ein)
一种非特异性胶原蛋白,由49个氨基酸组成,主要由成骨细胞产生,此过程依赖维生素K,同时也
受到维生素D的凋节e在OC成熟过程中·多个谷氨酸被羧基化而成为成熟的OC.随后分泌出成骨细
胞,其大部分沉积在骨基质中,小部分进入血液循环c由于骨基质降解时其中的0C也会进入血液循环
中.因此·测定血液中OC,一方面能反映成骨细胞的活性,同时也可反映骨转换的情况c
A.12 碱性磷酸酶(AlkaIine phc,sphat溆.幻△P)和骨碱性磷酸酶(Bc,ne aIkaIine phosphatase.BkLP或
助田)
一种水解酶.其主要功能是从核苷酸、蛋白质和生物碱中去掉磷酸基团.即执行去磷酸化功能,在碱
性环境中催化效率最高c人体内的磷酸酶包括组织特异性碱性磷酸酶和组织非特异碱性磷酸酶。组织
特异碱性磷酸酶主要在骨、肝以及肾内表达.并可以释放人血c对于肝脏功能正常的个体.循环中的总
ALP约50。/o来自骨.50%来自肝。骨碱性磷酸酶(BA1'P)由成骨细胞合成分泌,其测定在临床上评价
成骨细胞活动状况及骨形成更具特异性。
A。1.3 I型原胶原前肽(Propeptide of η,pe I procoIlagen)
I型胶原主要在骨组织合成,此外,软组织如皮肤、血管、肌腱等也能产生c但由于骨组织中I型胶
原含量在体内最多,且其转换率较软组织的高.因此测定其代谢物有助于反映骨形成状态。胶原合成过
程中首先合成的是原胶原(pr。collagen).在1型原胶原的氨基(N)末端和羧基(G)末端各有一延长肽.
分别称为I型原胶原N-端前肽(Procollagen Type I N propeptide,PINP)和
I型原胶原C-端前肽(Pr。~
collagen T、·pe I C propep1ide,PICP)c当合成的原胶原从成骨细胞分泌到细胞外时.分子两端的前肽
被蛋白酶切割.除少量沉积在骨基质中外,大部分进人血液循环。在骨基质蛋白牵.I型胶原占阢9'∶
,
当成骨细胞活性增强时·原胶原合或增多,使⒈述前肽在血液循环中的浓芰增加:PICP和PI\P在生
成时是等分子的.但是由于二者在血液循环中的半衰期不同,因此在血液循环中两耆并不等分子存在
.
在不同的生理和病理′
}青况下.此比例有所变化,甬前没有证据表明PI\P和PICP哪—种能更好地反映
骨形成,由于PIXP和PICP都由肝脏代谢清除.其浓度会受到肝脏疾病的影响.仨不受肾功能影响c
A.2 骨吸收标志物
A。2.1 吡啶交联物(p,ˇridinum cross-Iinks)
胶原分子形成胶原纤维时·毗邻胶原分子末端肽形成三价交联结构,称为胶原⒊羟吡啶交联物
(3hydrox〉=py0dinum cross-links of co11agen)c该
交联物根据螺旋部分交联位点上的氨基酸是羟赖氨
酸残基还是赖氨酸残基而命名.若是前者就叫吡啶啉(p〉udin。line.PYD)。而后者则叫脱氧吡啶啉(de
0x” yridinoline:DPD),两者结构稳定.不被酸或加热分解,以原型从肾脏排泄.其测定不受食物和运动
的影响c因此是较好的反映胶原分解的标志~其中PΥD主要存在于骨和软骨.但在其他胶原组织中也
存在,而DPI)只在骨和牙齿的细胞外基质中存在.故尿中DPD几乎全来白矿化骨的骨吸收·作为骨降
Ⅵ’S/T357-— 2011
解的标忘物更为特异c圭于P、L)和DF)I)水平存在昼夜节律改变·采集标本哇亘定在同一时i司
:
A.22 I型
胶原交联末端肽(Type I coll鸭en σoss∶inkd telopeptide)
吱熟宫:胶原分子.在其氨墓瑞r\瑞丿和羧基端(C瑞)具有呈非螺旋妁3条较短的肽走坫戋J|做
末端肽Ⅱeiopeptide丿: T垫咬原交联\氵t瑞肽(N1crˉ liⅠal cr()sslinki!丫
l el。pep∶idc of fIˉ
'←
I1o∶l(∶
gc∶∶.\l′ \)和I型胶原交联C末瑞肽((l tcrminal crossi;nk∶ng1cIopc/i(!e of T〉pc T c。ll亻en,CI′ X)
是目前使用非常广泛的胶原降解标志物。尿XTX是破骨细胞降解骨T型胶原的苴接产物.测定具有
较高的特异性和敏感性.既可以用于绝经后骨质疏松危睑因素的筛查,也可监测机体对冶疔的反应
:
C'Γ X的抗嚎表位包括α和β两类.其中α型来源于新生胶原降解.而β型由成熟胶原降解产生:在某些
新生骨发生快速骨转换的骨病如多发性骨髓瘤、肿瘤骨转移和Paget病中.两种类型CTX水平均有所
土曾力口。
A,2.3 抗酒石酸酸性秽扣骏酶(Tartrate-r∝istant aCid phosphata∝.TRACP)
血液中的酸性磷酸酶来源于多种组织,如骨、前列腺、红细胞、血小板以及脾细胞等,共有6种同功
酶.骨源性(还包括少数来自肺泡细胞、巨噬细胞、脾细胞等)的酸性磷酸酶,能抵抗酒石酸的抑制.因而
称之为抗酒石酸酸性磷酸酶,因其电泳时位于第5泳带,所以叉称5型酸性磷酸酶(TRACP5)。
5型
TRACP又分成2个亚型5a和5b.现已证实,人破骨细胞分泌的是TRACP5b。
在破骨细胞进行骨吸
收的过程中.TRACR5b起重要作用,但其机制尚不很清楚。检测血液中TRACR5b水平能反映破骨
细胞活性和骨吸收状况
c
、Vs/T 357-ˉ 2011
附 录 B
(资料性附录)
骨代谢标志物的参考范围
表
B。1 上海复旦大学附属中山医院检验科3项血清骨转换标志物参考区间(95%百分位点
)
男性
6.00~24.66
台3-783
绝经前女性
68-680
绝经后女性
131ˉ ˇ900
注:N MID OC(N-MID Osteocdcin).骨钙素N二端片段;β-CTX(肛crossLaps).I型胶原交联G末端肽β特殊序
列:t PINP.总I型原胶原N-端前肽;罗氏公司电化学发光法。
表B.2 上海华东医院检验科男性和女性绝经前、后骨代谢指标的检测结果(X± s)
狙2|阢6±
|⒍29±
|
绝经前
女性
绝经后
女性
14 8±
4.8
180=± 86
38,9± 175
21.8± 7.3
4.9± 2.4
±8.5
27.2 |
48 |
∷ 亠.6
注:N-MID OC(N-MID Ost∞cdon),骨钙素N亻瑞片段;βˇCTX(β-crossLaps).I型胶原交联G末端肽β特殊序
列.罗氏公司电化学发光法;BALI’ ,PICP.尿PYD· 尿DPD· 美国Quidel Corporation公司酶联免疫测定法:尿
C'I′ X.丹麦Nordic Blosoence DiagnOs“
c·,公司酶联免疫测定法:尿
`I′
X· 美国Ostex lntemation1nc公司酶联
免疫测定法c
表
B。3 日本绝经前健康女性骨转换标志物参考范围(X± 1.96sD)
N-MID()C
ug.L
β-CI′X
ngⅡl'
←PINP
ug L
例数∷
N-M1D DC
Ftg/L i
尿CTX Cr
(nmo⒈I')∷
(mmo1/I')
∴尿NTX∷Cr|尿PYD`Cr∴
尿DPD Cr
(nm0l l冫
)
(mm°
l丿L)
(nm山0|(nmd。
i
13.4±
3,6
20.1
÷ 。.l
o,34±
0.18
162± 62 i31,8± 14.3| 21.2± 6.5 ∶
会
.0± 1,2
BALP
∷ P1NP
血清NTX∷
尿XTX {
尿CTX
尿DPD
组别 ∷ uL
∷ ng=mL nmol BCE-∷
L∵nm。l BCE· (mmol· Cr)i阝g∷(mm。l·
Cr〉 nm°l(mmo1· Cr)
⒛~{-岁|7㈥`hO|
i 9.3^ˇ 54,3 ∵ ±0.3-301,4 2,8--7 6
‘O~-4岁| |15.4~59.9 7.5~16.5 ∷ |
注:BCE(bone∞llagen equl`ˇ alent)相当骨胶原的量。摘自Guidelines for the use of o【ochemical markers o bonc
turnover in osteoporosis (200钅)。
、Vs/Γ 357-ˉ 2011
附 录 C
(资料性附录
)
引起骨代谢标志物浓度改变的捐关疾病和状况
C。1 内分泌系统相关疾病
内分泌系统相关疾病包括以下情况:
a) 绝经后雌激素缺乏,骨质疏松症
;
b) 皮质醇增多症,甲状旁腺功能亢进,甲状腺功能亢进,性功能减退
;
c) 肢瑞肥大症,生长激素或生长激素受体缺乏及其他生长发育异常
;
d) 长期使用糖皮质激素、过量甲状腺素、促性腺激素,抗惊厥药或肝素c
C.2 骨骼系统相关疾病
代谢性骨病如Paget· s病、成骨不全c
C.3 生活方式或营养状况
生活方式或营养状况包括以下情况
;
a) 酗酒,吸烟
;
b) 高盐饮食
;
c) 长期活动受限;
d) 胃肠道疾病引起的营养和矿物质缺乏
;
e) 维生素D缺乏或钙摄入不足。
C.4 其他疾病及状况
其他疾病及状况包括以下情况
:
之) 多发性骨髓瘤、恶性肿瘤和转移性恶性肿瘤引起的高钙血症
;
b) 乳腺癌.前列腺癌等
:
c) 肾功能不良或肾功能衰竭
;
d) 风湿性关节炎、风湿性多发性肌痛和其他结缔组织病
:
e) 新近骨折
;
f) 厌食症
;
g) 妊娠和哺乳期
;
h) 肝脏疾病
;
i) 骨关节炎
:
i) 器宫移植。
Ⅵs/T35⒎-2011
参
考
文
献
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t】ra 'I、rDh1a I1,c1 al。
(;uide⒈nes for the klse of bi0ch.ˉ
n△ical n1arkers of
bone1urno`er∶n os1eoporosis(20G4)。J早onc Miner\亻e1ab,20· :.23:9⒎104
[2二 `Iesper H,Cosman「.Endres DB.et al。Application of biochenlical markcrs of bone1urno`:er
in1he assessn△en1 and moni1oring of bone diseases: approvcd guidehnes。
(2008) `【CC1'S docun1ent
C钅8-A.IsBN156238539-9
Γ3卩 Ⅴasik邑ran S.EasteH R.Bruy仓re().et a1.λ 犭arkers of bone`urnover for the predic`ion of frac~
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