48雾化器、计量吸入器、垫片和驱动器的审评指南 - 全文

本指南编写于1997年2月27日实施FDA的良好指导规范（GGP）之前。其不会为任何人创造或赋予任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果替代方法满足适用的法律、法规或其两者的要求，可以使用替代方法。本指南将在下一版本中更新，以纳入GGP的标准部分。 CDRH 最终指南封面雾化器、计量吸入器、垫片和驱动器的审评指南本文件旨在提供指南。其代表机构目前对此主题的最新见解。其不会为任何人创造或赋予任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果替代方法满足适用的法律、法规或其两者的要求，可以使用替代方法。器械评估办公室心血管和呼吸器械分部麻醉学和除颤器器械分支文件发行日期：1993年10月1日意见和建议可在任何时间提交至Emil Wang，器械与放射健康中心，9200 Corporate Boulevard, HFZ- 450, Rockville, MD 20850，供部门审议。可能直到文件下次修订或更新时，评论才会被机构受理。有关本指南使用或解释的问题，请联系Emil Wang，电话（301） 443-8609。其他副本：万维网/CDRH主页：http://www.fda.gov/cdrh/ode/784.pdf 或CDRH资源索取自动回传系统1-800-899-0381或301-827-0111，提示输入文件编号时输入指定编号784。美国卫生与公众服务部食品药品监督管理局器械与放射健康中心 Rockville, MD 20850 目录前言 4 I. 指导性文件 4 II. 适用范围 5 III. FDA 文件 5 IV. 适用的环境文件 7 V. 上市前通告提交资料 7 A. 执行摘要 8 B. 预期用途 8 C. 器械说明 8 D. 与合法上市器械的对比表格 9 E. 异同讨论 9 F. 性能评估 10 G. 临床性能评估数据 10 H. 510（k）总结或声明 11 I. III 类证明和总结 11 VI. 性能要求–体外 11 VII. 接口处递送的颗粒大小 12 VIII. 计量吸入器、驱动器和垫片 13 IX. 参考文件 15 前言本指导性文件的目的是取代1990年11月9日发行的《雾化器、计量吸入器、垫片和驱动器审评指南》。所有之前发行的本文件的草稿版本都视为废弃。本新文件给食品药品监督管理局（FDA）器械评估办公室（ODE）的工作人员提供补充指南，即指导其审查气雾传送器械的510（k）上市前通告申请。本指南不取代《食品、药品和化妆品法案》适用的条例、ODE政策或呼吸器械审评指南草案的要求。本指导性文件概述应该提交的支持气雾传送器械510（k）上市前通告的信息。器械通常要求提供除描述性信息之外的信息给ODE人员以帮助他们确定器械是否和一个合法上市器械实质等同。要求提供测试信息以证明器械在预期环境中的性能和合法上市器械一样安全有效，且器械表现与标签中的声明一致性。性能测试信息可能包括体外、体内和临床评估。本文件的目的是提议最重要的体外测试信息，即应该出现在510（k）上市前通告中并证明气雾传送器械预期用途的实质等同性的信息。本文件中提出的建议和推荐反映了器械与放射健康中心（CDRH）已经确定的可接受的方法，如果遵守，将有助于产生支持等同性的科学有效的数据。在这个背景下，应该记住关于指导性文件的几点：指导性文件本指导性文件提出重要的评估标准和测试程序。如果可以通过其他方法达到相同的目的，证明器械在预期环境中的安全性和有效性，制造商可以这样做；然而，证明替代方法于本指导性文件中指定的方法等同性并充分模拟预期的使用环境则是制造商的责任。如果制造商有理由认为本审评指南中的某些建议不适用于器械，制造商可忽略此建议；但是，制造商应该提高足够的理由，说明不执行该推荐的原因。本指导性文件应该视为一个“活”文件。随着科学知识扩展和科学技术的提高，CDRH将会定期修订本指导性文件中的标准。当做出修改时，修订的文件将通过小型制造商服务组（1-800-638-2041 或 301-443-6597）提供。我们将尝试通知制造商、协会和利害关系人士修订版指导性文件可用的消息。然而，应该记住的是基本目的保持不变。本文件频繁使用了词汇“可以”“应该”“一定”“必须”，目的是强调测试或方案某特定方面的重要性。本指南针对未能引发新型安全性和有效性问题的新技术特性的器械（参考ODE蓝皮书中的510（k）决策图表）。如果器械确实有这类的新技术特性，则本指导性文件可能仅有部分适用。为完成对使用新技术特性的器械的评估，可能要求提供其他信息。适用范围关于器械与放射健康中心关于准备510（k）上市前通告的大量重要问题，即关于雾化器、计量吸入器和其他相关的组件如驱动器和垫片的510（k）上市前通告。本文件旨在回应很多这类问题，并提供对FDA就这些器械相关的问题所持有的看法的普遍了解。FDA将所有的雾化器和MDI视为处方器械。在上市这类器械前，器械制造商必须具有得到批准的510（k）上市前通告。本审评指导性文件表明气雾传送器械的环境测试、性能评估和标签信息的重要性。器械预期为适用于510（k）上市前通告中描述的预期用途的一个完整系统。在器械应用的适用范围内，申请者还应该参考1991年10月31日的“中心协议”，以下参考受管制产品作为设备或药物的状态示例。另请注意中心协议定义，当器械的主要目的是递送或协助递送一种药物且器械中布满此药物时，气雾传送器械将被视为一个药物产品，并由药物评估与研究中心（CDER）进行管制。因此，如果器械目的是递送一种特定药物或如果标签参考一种特定的药物产品，则器械将被视为一种药物产品，并由CDER进行管制。重要的是要注意计量吸入器和驱动器是在药物评估和研究中心（CDER）进行审评，而呼吸机管道的雾化器和垫片以及计量吸入器则在器械与放射健康中心（CDRH）进行审评。由于雾化器和MDIS类别内有各种各样的医疗产品，因此无法制定包含大多数申请中所有模式的详尽指导性文件。然而，关于510（k）中需包含信息的一般原则应该对所有情况都有效。 FDA 文件以下文件重点描述适用于510（K）上市前通告提交资料的要求。所有这些文件均可在小型制造商服务组处获得，电话800-638-2041 或 301-443-6597。联邦食品、药品和化妆品法案，修订案和相关法律。联邦法规，21 CFR 50、56、8071、812和868部分。上市前通告：510（k）–医疗器械监管要求（1990年月）（FDA 90-4158）。试验用器械豁免手册（1992年6月）（FDA 92-4159）。医疗器械内软件的上市前提交资料内容指南（1998年5月29日）上市前通告提交资料审评指南，DCRND/ARDB（1993年11月）。 ISO 10993-1。硫酸奥西那林和沙丁胺醇吸入喷雾器（计量吸入器）体外部分生物等效性要求的生物等效性指南。药物评估和研究中心与器械与放射健康中心之间的跨中心协议，1991年10月31日。 IV. 适用的环境文件本审评指导性文件参考以下文件，并作为本指南的一部分，因此，一些电子控制的气雾传送器械，将应符合以下文件中所列的要求。 IEC 601-1 第2版（1988）：医疗电力设备第1部分：安全的一般要求，第2版。可从美国国家标准协会获得，地址：11 West 42nd Street, New York, NY 10036。 IEC 529 （1989）：围护结构防护等级分类。获得地址同上。. IEC 801-1 （1984）：工业过程控制设备的电磁兼容性。获得地址同上。 IEC 801-2 （1991）：静电放电要求。获得地址同上。 IEC 801-3 （1984）：辐射电磁场要求。获得地址同上。 IEC 801-4 （1988）：电快速瞬变脉冲群要求。获得地址同上。 CISPR 11 （1990）：工业、科学和医疗（ISM）设备无线电干扰特征的限制和测量方法。获得地址同上。 CISPR 16 （1987）：无线电干扰测量仪器和测量方法的CISPR规范。获得地址同上。 ANSI C95.5 - 1981：300 kHz 至 300 GHz危险电磁场测量的操作规程建议。获得地址同上。 IEC 68 （1988）：环境测试。获得地址同上。 MIL-STD-461C （1986年8月4日）：控制电磁干扰的电磁辐射和磁化系数要求。可从海军出版和印刷服务办公室获得，地址：700 Robbins Avenue, Philadelphia, PA 19111-5094。 MIL-STD-462 （1967年7月31日）：电磁干扰特征测量标准。获得地址同上。 MIL-STD-810E （1989年7月14日）：环境测试方法。获得地址同上。上市前通告提交资料以下基本信息应该包含在上市前通告提交资料中。本信息对于评估气雾传送器械的安全性和有效性以及实质等同性是必要的。根据器械的预期用途和技术特征，可能会要求提供其他信息完成评估。执行摘要上市前通告应该包含执行摘要，作为对器械和其使用适应症的一般描述。摘要应该表明器械是否是合法上市器械的改进版或加强版，无论是硬件、软件、特点、附件、组件或预期用途的改进。摘要也应该表明器械的所有配置、组件、尺寸和附件。预期用途 510（k）上市前通告提交资料应该表明审查器械的预期用途。预期用途声明应该说明器械的目的和功能、目标患者人群、预期使用环境和器械的所有声明。提交资料也应该表明一种或多种有同样预期用途声明的合法上市的比较器械。如果审查器械的预期用途和合法上市器械有任何差异，必须证明该差异对安全性和有效性无不良影响。根据21 CPR 807.87（e），每个上市前通告必须含有建议标签包括足以描述器械，其预期用途和使用说明的标签。这个信息中必须含有即将制定的有关与雾化器或MDI一起使用的药物的任何具体声明。标签还必须包含防止病毒或其他疾病过程传播的任何声明。标签必须描述器械是否仅用于单个患者以及该设备是否是一次性使用。根据21 CFR 801.109（b）（1），雾化器、MDI或附件应该带有处方标签声明：“注意：联邦法规规定本器械只限于由医生本人销售或有医生的命令方可销售。” 器械也必须配有充分的使用说明书。使用说明书应该包含，但不限于雾化过程（即喷嘴、超声波、文丘里管等）的控制原理。这应该包括应用器械原理的指导，该器械为某种特定药物做出调整的所需的任何特殊说明，以及必要时对器械驱动机制的说明。根据器械的性质，可能有必要包含医生和患者的两种说明书。说明书应该包含必要的雾化器/MDI和可能使用的特顶药物的警戒性声明。如果器械配置使用了过滤器，标签应该包含不重复使用器械和再次灭菌的声明。器械说明 510（k）上市前通告提交资料应该包含一个对器械的详细说明。这个信息应该包含器械特性、功能、检测能力、操作方法、材料、警报能力、软件、规格和运行范围、动力源、参数检测范围等详细讨论。这个说明中应该含有工程制图、图片和所有器械标签，比如使用说明书和宣传材料。器械说明也应该讨论下面的问题：器械是保障生命还是维持生命？器械是否是一种植入物（短期还是长期）？器械是否是无菌？如果器械是无菌的，那么按照510（k）无菌审评指南应该提供无菌信息。器械是否是一次性使用？如果否，应该提供验证数据证明器械可以再次灭菌（如果要求）和重复使用。如果适用，标签应该声明器械多久可重复使用或指定一个在每次灭菌后器械必须满足的性能测试或检查。器械是否是处方器械？如果是，标签中必须含有要求的警告处方声明。器械是家用的还是便携的？不管回答为是或否，都应该对器械进行充分的环境测试（见6）。器械是否含有药物产品或生物制品组件？如果是，可能需要咨询其他FDA中心的意见。器械是否是一个成套工具？如果是，且部分组件或不是所有组件都是新的，提交资料应该包含一个证明，即组件是修订前的或实质等同（提供510（k）编号或修订前状态的证据）。器械是否由软件驱动？如果是，公司应该提供一个风险分析、软件要求和设计信息，包含适当数据的充分测试计划/方案和测试报告，软件研发过程文件包括质量保证活动、配置管理规划和验证活动和总结，应与计算机控制医疗器械的审评指南中讨论的关注程度相应。应通过风险分析确定关注程度，且文件中应该包含最新的软件版本。器械是否为电动？如果是，应该符合AAMI 或 IEC可接受电流泄漏要求，且信息应该包含测试方案、数据和结果。也应该讨论电力安全要求包括适用的标准并证明符合标准。这也可能包括合适的数据（测试方案、数据和结果）。除了那些已经提过的标准（例如，IEC、 ANSF、ASTM等），是否还有适用于本器械并证明符合性的标准？如果适用于器械的标准包括证明符合性的测试，应该提供测试数据以证明符合性（方案、数据和结果）。与合法上市器械的对比表格 510（k）上市前通告申请应该包含表明审查器械和合法上市比较器械之间差异的表格。对比应该表明在预期用途、规格、材料、设计、特性、操作方法、附件等方面的异同。对于声明等同性的器械，应该提供其制造商、产品名称（型号）和510（k）编号或修订前状态。对于修订前比较器械，证明器械是于1976年5月28日之前上市的文件是必要的。异同讨论 510（k）上市前通告申请应该包含审查器械和合法上市比较器械的异同讨论。该讨论应该详细说明对比表格中显示的相似点且应该解释并证明差异，且提供一个支持的基本原理和/或数据。如果不同点是新的技术特点，必须证明不同点不会对安全性和有效性产生不良影响和疗效。如果器械是合法上市器械的改进版或加强版，不管是硬件、软件、特性、附件、组件还是预期用途的改进，讨论中都应该包含这个信息，以及每个改进的基本原理。如果进行改进是为了纠正问题，则也需要包含该内容。如果器械有多种配置、尺寸或附件或和其他各种组件一起上市，则每个配置或组合都应该包含在对比中，且应该提供510（k）编号或组件或附件修订前状态的证据。如果用参考文件支持任何差异，必须提供文章的复印件，而不能列出作者和标题，要突出文章的重要部分，且必须提供将信息与现有问题相关的总结，包括研究方案讨论、数据、统计分析和结果总结。使用参考文件证明一种新器械和比较器械之间的差异并不可能总是被接受。技术特征的差异也可能要求提交性能评估以评定新技术特征对安全性和有效性的影响。如果差异包括材料变化，可能要求提供生物相容性测试信息。性能评估 510（k）上市前通告申请应该包含证明器械性能特征在预期使用环境中的安全性和有效性的测试信息。器械类型及其预期环境将决定所需的测试类型。器械性能特征的评估应该包含证明器械在预期使用环境中的安全性和有效性的充分环境测试。推荐的环境、电力和器械测试程序和方案参见上述的上市前通告提交资料审评指南，DCRND/ARDB （1993年11月）。提交的信息应该包含测试程序和方案、对测试程序如何模拟预期使用环境和/或相当于测试程序的解释、测试结果和结果分析。性能特征的评估可能包含非临床实验室性能测试和/或相当的体外测试。测试报告应该包含测试方案和程序、测试仪器（如果有），包含统计学和临床考虑的结果，来自在相同的条件下测试的比较器械的比较数据，以及解释测试和数据如何证明器械在规范内执行的总结（关于具体性能要求，参见体外部分）。使用21 CFR 58.3（i）中定义的测试系统的所有非临床实验室性能测试都应该按照21 CFR 第 58部分 - 非临床实验室研究的良好实验室规范进行。这部分描述了进行支持510（k）上市前通告申请的非临床实验室研究的良好实验室规范。性能特征的评估可能包括按照ISO 10993-1进行的生物相容性测试。提交的生物相容性信息应该包含ISO10993-1概述中要求每个测试的方案，通过/失败标准、测试结果和结果分析。临床性能评估数据性能特征、新的技术特征和新的预期用途的证明可能要求收集临床性能评估或临床数据。提交的信息应该包含测试程序和方案、选择患者人群的理由、测试结果和结果分析。所有临床性能评估和临床数据收集应该按照21 CFR 第812部分-试验用器械豁免、21 CFR 第 50部分-人类受试者保护和21 CFR 第56部分机构审查委员会进行。确定临床性能评估或临床数据收集是否涉及重大风险或非重大风险器械通常由机构审查委员会（IRB）完成；然而，在某些情况下可能由FDA确定。如果隶属将进行评估机构的FDA或IRB认为该器械是重大风险之一，则在对器械进行临床评估前，任何临床评估都必须获得FDA 和 IRB的批准。否则，如果隶属将进行评估机构的IRB确定器械是非重大风险器械，则评估应该在IRB的支持下进行，尽管IDE不需要向FDA提交。在确定为非重大风险的情况下，提交资料应该包含来自IRB的说明确定过程的文件，以证明获得受试者知情同意书的确定文件。 510（k）总结或声明按照1990安全医疗器械法案（SMDA），510（k）上市前通告申请的上市前通告提交资料中必须包含等同性测定可能基于的安全性和有效性信息的总结（510（k）总结），或根据要求向利益相关人员提供安全性和有效性信息的声明（510（k）声明）。 III 类证明和总结任何声明审查器械实质等同于III类器械的人员必须（1）证明本人已经对所有已知的或通过其他方式获得的关于器械类属的信息进行了合理探究，和（2）提供与器械类型相关的安全性和有效性问题类型的总结描述，以及文献引用或给予其描述的其他信息源。 VI. 性能要求–体外上市前通告的体外性能部分必须详述证明主题气雾传送系统和比较器械等同性的充分方案和试验台测试程序。制造商必须提供器械性能描述程序的总结。为解决这些问题，制造商的可用选择包括试验台测试、既往发表的科学文献和基于现有知识研发的理论依据。在大多数情况下，这些方法结合都将是最佳选择。试验台特性将受气雾传送系统运作原理的影响。例如，如果雾化器是气动的，实现有效雾化的流量和压力将是重要的。此外，为确定药物颗粒大小所使用的测试方法可能根据脚趾测试方法、测试药物类型和检验程序的设置而不同。除了具体的详细的测试描述外，也应该包含所有体外测试的全面总结。对于每个测试，制造商应该指定接受测试的器械组件，测试程序包括设备、方案、测量技术和测试参数。必须明确结果总结。也应该就气雾传送系统可能的体内性能讨论测试结果的后果。可以在早期阶段咨询DCRND以确定哪些体外测试是适当的。就气雾传送器械的实际体外性能测试要求而言，制造商在研发为编入510（k）上市前通告的等同性数据时应该包含以下内容：如前文所述，试验台测试方案必须以明确定义的目的开始。这应该包括精确、定义明确的测试方法和器械配置。测试方法的设计应该满足方案的要求。必须对具体的气雾传送系统进行完整的描述（包括其是什么类型？气动、超声波、加热、气体、文丘里管等）。描述必须包括器械所有组成部件的详细图纸，并包含使用原理的总结部分。必须描述雾化系统的特定组件。例如，雾化器是否使用任何的单向阀？如果是，则使用的是什么类型的阀（即颤振、片状、鸭嘴形等）？阀的操作压力是多少？制造商也应该包含已进行的确保阀在强有力喷气下不渗漏的测试程序。必须包含过滤器或清除系统的完整规格包括使用的材料。应该提交比如以微米为单位的有效过滤尺寸和制造商的任何其他规格。对于气动雾化器，应该包含的其他规格有要求的为实现有效雾化的最佳流速和压力。如果气雾传送器械可使用一次以上，则必须提供模拟使用寿命测试。该信息应该讨论拆卸、清洁和重新组装程序。寿命测试应该证明在整个使用寿命中，器械性能都符合以下详述的体外性能结果显示的规格。器械的使用说明书也应该说明功能检验程序，即提供通过/失败指导程序，确保在完成清洁/重新组装程序后器械能正常运行。以下测试的目的是部分描述相对于比较器械的上市前通告中审查的气雾传送器械的体外性能。 VII. 接口处递送的颗粒大小对于每个气雾传送器械或附件例如附加的垫片器械，颗粒大小分布测试必须包含对至少一种支气管扩张药和一种类固醇的测试。颗粒大小分布测试必须包含以下药物中的至少3种，即支气管扩张药、类固醇、抗过敏药、粘液促动剂或抗病毒药物。目前使用几种颗粒筛选技术进行排列气雾颗粒。在这些技术中，最常用和最广泛认可的是串级冲击式采样方法。其他的方法包括光学显微镜、激光散射、激光多普勒方法以及其他方法。应该使用至少2种不同的方法以确定接口连接处的颗粒大小分布，因为表面的颗粒大小分布可能根据颗粒筛选技术而有差异。使用的方法中至少有一种需使用串级冲击式采样器。串级冲击式采样器在0.5–32微米的气体动力学直径范围内评定颗粒。必须确定以下变量：吸入器释放药物的总质量；串级冲击式采样器的每个位置收集的药物数量；质量中值气体动力学直径（MMAD –大于或小于该直径的颗粒分别占颗粒质量的50%（1））；和几何标准差（GSD （2、3））。串级冲击式采样器系统应该由一个样品室、串级冲击式采样器（至少有6个阶段、一个真空泵和一个流量计组成。样本室的标准尺寸和形状尚未确定，但是，样品室的体积应该不少于0.5公升，且接口连接处和样品室远端之间的畅通路段的长度应该不少于13 cm。该距离应足以在样品室不会发生凝聚。气流速度该约10–15公升每分钟。应该描述具体的样品室尺寸、形状和经过样品室的气流速率。基于气流速度，采样器6个或更多个阶段的每个阶段的气体动力同等微粒直径均应制成表格并以图表形式呈现分布结果。其他的气雾物理检验信息见美国药典文献（4）。如果技术细节如颗粒大小范围和再现性可接受，可以使用其他相当的得到颗粒大小分布数据的方法。应该提交对仪器和实验变量的完整描述。对于雾化器，应该按照时间呈现剂量率和颗粒大小分布。 VIII. 计量吸入器、驱动器和垫片除了上述所有气雾传送器械的颗粒大小分布测试外，应该进行以下测试以进一步描述计量吸入器、驱动器和垫片的性能。用于测试微粒大小分布的3种药物应该按照以下描述进行测试：计量吸入器/驱动器器械必须直接与比较器械比较。例如，应该收集比较器械和新器械的颗粒大小分布数据，以便可以使用完全相同的颗粒筛选方法进行直接对比。应该收集药物筒寿命三个不同时间的颗粒大小分布，即当药物筒充满、1/2充满和药物筒内药物即将没有时。喷射形式和喷雾几何学主要用于描述阀门和驱动器的性能。必须为MDI/驱动器组件收集喷射形式和喷雾几何学。喷射形式应该由薄层色谱（TLC）板上的冲击喷雾确定。由于观察到喷射形式可能随着从驱动器孔到TLC板的距离而变化，因此应该在距离用于新器械和合法上市比较器械的接口处2.5至7.5 cm之间的距离处确定喷射形式剖面。喷雾几何学的量纲分析和喷雾中的颗粒分布可能会根据器械配置而变化。新产品和参考产品的喷雾几何学（喷雾的侧景）数据是可选性的，但高度鼓励为两种产品提供该数据。垫片器械必须直接与对比垫片进行比较，并直接与无附着垫片的MDI进行比较。应该收集使用完全相同附着MDI的比较器械和新器械的颗粒大小分布数据。此外，必须呈现新垫片器械和单独的附着MDI的颗粒大小比较。每个垫片必须有预期的每种药物分类类型的颗粒大小分布数据（在本文中，药物分类类型指上诉的一般类型，即支气管扩张药、类固醇、抗过敏药等）。例如，如果垫片预期用于每个特定药物分类类型，则必须收集至少一种支气管扩张药、一种抗过敏药物和一种类固醇的数据。必须通过小型体内验证性试验证实体外数据，以评估垫片器械与单独MDI药物产品比较时的相对安全性和有效性。体内试验中每个药物分类类型必须由至少2项试验组成；一项试验评估有效性，另一项评估安全性。试验应该直接比较垫片相对于MDI的有效性和安全性。垫片标签应该与体外研究结果和体内研究结果一致。必须说明每次喷雾递送的平均药量的疗效。应该为预期用途中声明的每种特定药物进行疗效测试。 IX. 参考文件 Pengilly, R.W. and Keiner, J.A. (1977).The influence of some formulation variables and valve/actuator designs on the particle size distributions of aerosol sprays. J. Soc. Cosmet. Chem., 28: 641-650. Smith, J.E. and Jordon, M.L. (1964). Mathematical and graphical interpretation of the log-normal law for particle size distribution analysis. J. Colloid Sci.,, 19: 549-559. Hiller, C., Mazumder, M., Wilson, D. and Bone, R. (1978). Aerodynamic size distribution of metereddose bronchodilator aerosols. An. Rev. Respir. Dis., 118: 311-317. 美国药典，修订版XXII，增刊7，美国药典委员会，Rockville, MD, pp. 3122-31.29. Burke, G.P., Poockikian, G. and Botstein, P., "Regulatory Science of Inhalation Aerosols," J. Aerosol Med. 4, 265-268, 1991.