用于医疗器械临床评价的患者报告结局工具的选择、开发、修改和调整原则——面向行业和美国食品药品监督管理局工作人员以及其他利益相关者的指南草案

用于医疗器械临床评价的患者报告结局工具的选择、开发、修改和调整原则 面向行业和美国食品药品监督管理局工作人员以及其他利益相关者的指南草案 指南草案 本指南草案仅供征求意见 文件发布日期：2020年8月31日 关于本草案的建议和意见请在《联邦公报》发布关于指南草案有效性后的通知60天内提交。请将电子版意见提交至下述网站http://www.regulations.gov，并将纸质版意见提交至美国食品药品监督管理局备案文件管理部，地址：5630 Fishers Lane，rm. 1061，Rockville，MD 20852。所有建议均应标明《联邦公报》刊登的有效性通知中列出的文件编号。 如对本文件有任何疑问，请致电战略合作伙伴和技术创新办公室（OST）的Michelle Tarver，电话：（301）796-6884或发送电子邮件至CDRH-PRO@fda.hhs.gov。如对本文件中涉及的CBER监管器械有任何疑问，请联系交流、外联和发展办公室（OCOD），电话：1-800-835-4709或240-402-8010。 前言 其他副本 CDRH 其他副本可通过互联网获取。也可通过电子邮件发送申请至CDRH-Guidance@fda.hhs.gov以获取本指南的副本。请在申请中注明文件编号18042和本指南的完整标题。 CBER 其他副本可通过联系以下地址获取：生物制品评价与研究中心（CBER），交流、外联和发展办公室（OCOD），地址：10903 New Hampshire Ave.，Bldg. 71，Room 3128，Silver Spring，MD 20993-0002，或致电1-800-835-4709或240-402-8010，或发送电子邮件至ocod@fda.hhs.gov，或访问网址https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/ guidance-compliance-regulatory-information-biologics/biologics-guidances。 目录 I. 引言 1 II. 范围 4 III. 医疗器械评价中所用PRO工具的一般考虑因素 4 IV. 患者报告结局工具最小负担选择、开发、修改和调整的最佳实践方法 5 V. 总结 10 VI. 术语表 10 用于医疗器械临床评价的患者报告结局工具的选择、开发、修改和调整原则 面向行业和美国食品药品监督管理局工作人员以及其他利益相关者的指南草案 本指南代表美国食品药品监督管理局（FDA或本机构）目前关于该主题的思考。其不会为任何人创造或赋予任何权利，也不会对FDA或公众产生约束。如果替代方法满足适用的法律法规要求，则可以使用该替代方法。如需讨论替代方法，请联系标题页列出的负责实施本指南文件的FDA工作人员或办公室。 I. 引言 美国食品药品监督管理局（FDA或本机构）鼓励在医疗器械开发、评价和监督的过程中收集、分析并整合患者观点。当患者观点与监管决策相关并能够进行可靠测量时，那么患者关于自身健康状况及其治疗或管理的观点在医疗器械评价中最为有用。患者报告结局（PRO）工具有助于系统地收集患者的感受、功能和生存状况，并作为有效的科学证据，用以支持监管和医疗决策程序。通过整合患者在整个产品生命周期内的意见，可确保在医疗器械评价和监督中考虑到了对患者重要的概念。 PRO工具可收集特定数据用作安全性和/或有效性的有效科学证据，以补充临床结局和/或生物标志物的其他证据。PRO工具的使用通常采取自愿原则，但在某些标准和指南中可能会特别推荐使用这一工具。PRO工具可包括患者日记、视觉模拟量表（例如疼痛严重度的测量）、症状测量以及测量健康相关生活质量（HRQOL）方面的多项、多领域问卷调查。当调查人员仅记录了患者回复时，PRO可通过自我报告或访谈进行测量。仅患者知晓的症状以及无法观察到的概念（例如疼痛程度和焦虑水平）可使用PRO工具进行测量。PRO工具可用于临床研究，测量医疗干预的效果或患者健康状况的变化。 FDA已提供资源来帮助申办方选择、修改或开发PRO工具。这些资源包括标题为《患者报告结局测量工具：在医疗产品开发中使用以支持标签声明》的指南；系列指南文件和其他“以患者为中心的药物开发”相关的资源；以及以下作为CDRH的2016-2017年战略重点的部分内容发布于FDA网站上的资源：《医疗器械评估结局中患者报告结局（PRO）的价值和使用》《PRO案例研究》和《PRO概要》。《PRO案例研究》中纳入了医疗器械监管申请中PRO工具的使用案例，《PRO概要》中列举了一些（并非全部）已在医疗器械上市前临床研究中使用并经公开报道的PRO工具，其中该研究涉及多种器械和适应症。 另外，PRO工具已获得医疗器械开发工具（MDDT）项目认证，可用作医疗器械申办方在医疗器械开发和评价中使用的工具。经过MDDT项目的认证说明CDRH已对该工具进行了评价，并同意现有的支持性证据证明该工具产生的测量结局科学合理且在规定的使用条件下使用时符合其预期用途。 随着新技术的发展以及现有技术的新用途，测量对患者重要的结局并在适当情况下将其纳入医疗器械申请显得尤为重要。除了为医疗器械的安全性和/或有效性评估提供证据以外，PRO工具还能够测量医疗器械对患者健康的影响，以及其他可能会影响医疗保健供应商和患者关于潜在治疗或管理选择决策的概念。 FDA认为，当PRO工具的使用符合PRO工具所记录和支持的测量属性时，明确规定且可靠的PRO工具所产生的信息可为受益风险评定提供有价值的证据，还可用于医疗器械的标签，以传达治疗对患者症状、功能或HRQOL的影响。本机构（FDA）意识到，PRO工具可通过多种方式用于临床研究。例如，PRO工具可用于帮助确定患者纳入研究的资格、测量主要或次要安全性和/或有效性终点（可作为独立终点，也可作为复合终点的组成部分）。当PRO工具生成的数据用于医疗器械评价时，出于监管目的，FDA将确定支持该工具特定用途所需的有效性证据。FDA使用术语“适用”描述该灵活方法。 本指南的目标旨在： 1. 说明在医疗器械评价中使用PRO工具时可能会考虑的原则（第III节）； 2. 为确保PRO工具适用的重要性提供建议（第III节），以及； 3. 概述最佳实践方法，以助于确保采用最小负担方法对相关、可靠且足够稳定的PRO工具进行开发、修改或调整（第IV节）。 一般来说，FDA指南文件，包括本指南在内，不具有法律强制责任。相反，本指南表明了本机构关于这一主题的最新见解，除非引用具体的法规或法律要求，否则只应视为建议。FDA指南中出现的“应（当）”的词义是指建议或推荐，而非要求。 II. 范围 FDA预期将本指南中概述的原则应用于整个产品生命周期内评价医疗器械时所使用的PRO工具。本指南旨在对上述资源进行补充，概述了使用最小负担方法开发相关、可靠且足够稳定的PRO工具的推荐最佳实践方法。本指南未对PRO工具的开发、修改或调整方法和步骤进行详细说明。而是传达了FDA关于选择、开发和修改PRO工具以便用于医疗器械评价最佳实践方法的部分见解。本指南附录中还包含一份用于解释术语的术语表。 III. 医疗器械评价中所用PRO工具的一般考虑因素 A. 关键原则 FDA认为，在将PRO工具纳入医疗器械整个产品生命周期的评价时，应考虑以下原则： 1. 建立并定义预期使用PRO工具测量的感兴趣概念（COI）； 2. 明确PRO在临床研究方案和统计学分析计划中的作用（例如，主要、关键次要或探索性）； 3. 提供证据证明PRO工具能够可靠地评估感兴趣概念；以及 4. 在标签上适当有效地传达PRO相关结局，以告知医疗保健供应商和患者决策。 B. 确保PRO工具适用的重要性 适用的PRO工具应在特定的使用条件（COU）下使用。FDA认为，在选择PRO工具时应考虑到以下三个因素： 1. PRO工具所测量的概念是否对患者有意义？感兴趣概念的变更是否对患者有意义？ 2. PRO工具在临床研究方案和统计学分析计划中起到了什么作用（例如，主要、关键次要或探索性）？ 3. 证据是否支持其用于测量临床研究方案和统计学分析计划中特定的感兴趣概念？ 在评估PRO工具是否适用于特定COU时，一个关键的考虑因素就是生成有效性证据的群体。进行确认工作的群体应与临床研究方案中预期使用的群体保持一致。通过评估临床研究群体和PRO工具开发群体之间的异同，FDA可以确定PRO工具是否适用。例如，晚期疾病患者的症状或观点可能会与早期疾病患者有所不同。因此，为早期疾病患者所开发的PRO工具中的项目可能并不适用于晚期疾病患者。 IV. 患者报告结局工具最小负担选择、开发、修改和调整的最佳实践方法 A. 测量对患者重要的概念 使用PRO工具的目的之一在于评估对患者重要的结局；然而，并非所有临床研究中使用的PRO工具都可实现这一目的。反映临床研究方案中患者优先级的结局的纳入将有助于无缝整合患者决策过程中的因素与FDA的受益风险判定。评估患者认为有意义的结局可以减少收集不重要的PRO，从而减轻对患者而言不必要的负担。最后，在医疗器械标签中适当纳入对患者重要的结局，这将有助于告知患者和医疗保健供应商关于治疗或管理选择的对话。 在PRO工具的开发过程中，患者的有效参与、概念启发访谈以及认知访谈有助于确保PRO工具预期测量的COI对患者的日常生活体验非常重要，且有助于在患者未来使用医疗器械时进行决策。概念启发访谈将确定或证明PRO工具测量的概念，以及概念中对患者最为重要的具体方面，例如频率、严重度和/或对日常生活的干扰。以疼痛这一概念为例，对患者而言，此概念中最重要的方面在于严重度以及对日常生活的干扰。 B. 确保患者理解患者报告结局工具 PRO工具的要素包括使用说明书、条目、回忆期以及回答选项。FDA建议，这些要素应使用通俗易懂的语言编写，以便确保不同文化水平和不同医疗认知水平的患者均能理解并能提供可靠的回答。另外，使用适当的基准（例如，对比或评估事物的参照点）、活动或症状措辞将有助于患者准确地报告其健康状况。例如，申办方可能会对评估视觉功能感兴趣。这一概念可通过评估患者在日常生活中进行的活动，如读书、看菜单以及药瓶标签时所遇到的困难来进行测量。FDA建议，可通过认知访谈来获取支持这些要素措辞的证据。 各个问题条目的回答选项应与其措辞保持一致。例如，如果通过概念启发访谈确认患者的瘙痒频率较为重要，那么回答选项应是对频率（如，从不、很少、有时、经常、总是）的测量，而且问题条目和回答选项的措辞应通过认知访谈进行确认。这些访谈应在临床研究的PRO工具收集结局之前进行。电话或视频会议等技术有助于进行认知访谈，不同患者也能够对PRO工具要素的解释进行反馈。FDA鼓励申办方通过自愿Q-Sub预申请计划与相关的审评办公室以及患者科学与参与项目进行互动，以便帮助确定认知访谈方法的适用性。 FDA建议，在适当的情况下，应考虑提供不同语种的PRO工具，以便测量英语语言水平和医疗认知水平有限的患者的经历。FDA认为，收集所有患者的PRO数据，包括英语语言水平和医疗认知水平有限的患者，有助于确保临床研究结局在预期使用群体中的普遍性。另外，为患者提供充分的问卷调查条目解释将有助于减少数据缺失、提高条目解释的一致性并潜在地提升临床研究中所收集数据的质量。 C. 明确PRO工具在临床研究方案和统计学分析计划中的作用 FDA可根据临床研究方案和统计学分析计划中所规定PRO工具的作用来确定支持该工具测量属性所需的证据强度。例如，用于测量次要有效性终点的PRO工具所需的有效性证据强度可能与对安全性终点进行描述性评估的PRO工具有所不同。 FDA认为，PRO工具所使用的COI和COU应在临床研究方案和统计学分析计划中明确说明。因此，FDA建议通过测量对象、测量方式、解读方式以及标签中传达结局的方式对COI进行明确定义。同样，FDA建议，COU应对医疗器械开发和评价过程中PRO工具的具体作用进行描述，包括定义临床研究中使用PRO工具测量的终点（例如，安全性与有效性、主要与次要或辅助性/探索性）以及PRO工具测得的具有临床意义的变化数量。申办方应在临床研究方案和统计学分析计划中明确说明并确认PRO工具的COU（例如，疼痛程度为测量概念，主要有效性结局为疼痛程度减轻，且与基线相比较，三个月时终点的疼痛程度量表评分降低30%）。 研究设计阶段期间，在提交试验用器械豁免（IDE）或进行关键性研究之前，鼓励申办方就拟议PRO工具与受益风险评定之间的关联性和适用性与FDA进行联系。根据FDA指南《医疗器械提交的反馈和会议申请：Q-Sub预申请计划》，应通过预申请过程获取反馈。 当医疗器械申请文件中体现包括PRO工具的临床研究结局时，申办方应确认PRO工具测量的概念与COU中说明的COI相匹配，而且该PRO工具中的特定变更具有临床意义。申办方需考虑清楚，确定该信息在申请文件中的具体位置。 D. 利用现有PRO工具和有效性证据 申办方往往会选择现有PRO工具，而非开发新PRO工具。现有PRO工具可以按原样使用，也可进行修改或调整后使用，这样能够利用现有的有效性证据，因此往往比创建新PRO工具所消耗的资源更少。对新COU而言，修改或调整现有PRO工具可能是最小负担方法。FDA鼓励，在可行的情况下，对现有PRO工具进行修改或调整，而该方法仍然可为COU提供相关且可靠的PRO工具。 FDA建议从同行评审文献的审查开始，对感兴趣PRO工具开发、使用或评价相关的有效性证据进行确认，同时牢记，PRO工具应反映患者当下的日常生活活动。由于技术进步可能提升某些任务性能，因此，曾用于评估患者功能的PRO工具可能无法充分反映患者当下的功能。可能需要对条目进行修改，以确保既定COI仍可得到充分测量。为了修改PRO工具，申办方需补充进行认知访谈并根据需要建立新条目来充分测量感兴趣概念。鼓励申办方通过Q-Sub预申请计划与FDA就修改或调整现有PRO工具的方法进行讨论。 E. 考虑生成PRO工具的有效性证据的替代平台和并行开发 来源于非临床研究环境的其他多项来源（例如，电子健康记录、索赔和计费活动、产品和疾病注册研究或健康监测设备）的真实世界证据可用于生成PRO工具的有效性证据。随着真实世界数据（RWD）的激增，PRO工具开发可嵌套于RWD源中。专业组织和患者导向的注册研究也有助于确定患者并促进有效性证据的产生。FDA鼓励申办方考虑将这些替代方法作为潜在更小负担方法用于生成PRO工具的有效性证据。 当申办方主动开发或修改PRO工具以便用于将来产品开发时，可能也需要考虑使用早期可行性研究、阶段性临床研究、关键临床研究和/或批准后研究来生成量化有效性证据。相比进行一项连续、独立的PRO工具确认研究，使用并行开发工作的方法可能效率更高且更加节省资源。在选择该方法时，申办方应预先在临床研究方案和统计学分析计划中说明其生成PRO工具量化有效性证据的意图。 申办方应注意，将生成有效性证据作为关键临床研究的一部分并不意味着PRO工具可用于支持标签或公开概要中与该关键研究安全性和/或有效性相关的具体陈述。相反，有效性证据可能支持PRO工具在未来临床研究（包括上市后研究）中的使用。 F. 竞争前与其他利益相关者合作 在可能且合适的情况下，FDA鼓励申办方在竞争前与其他利益相关者合作开发、修改或调整PRO工具，以用于监管申请。鼓励申办方考虑与利益相关者建立潜在的合作关系，包括但不限于与患者组织、医疗专业组织以及PRO工具开发方面极为专业的研究机构进行合作。合作开发PRO工具还可使结局得到更广泛的接受，因为在评估病情相关方面或患者治疗或管理时（与由单个申办方开发的定制问卷调查相比较）对偏倚的担忧更少。申办方应考虑根据医疗器械开发工具（MDDT）项目提交PRO工具进行资格认证。 V. 总结 为了进一步整合在医疗器械整个产品生命周期内的患者意见，应在监管评价和医疗器械的监督中考虑到对患者重要的概念。设计良好的PRO工具有助于整合患者的观点并将其作为支持监管和医疗保健决策的科学依据。 FDA认为，本指南中概述的建议将有助于确保PRO工具的开发、修改、调整或在医疗器械评价中的使用，从而生成相关、可靠且足够稳定的数据，以评估对患者、监管机构和医疗保健供应商重要的结局。 本指南对PRO工具开发、修改或调整的灵活方法进行了概述。FDA鼓励申办方和其他利益相关者探索其它最小负担方法并就这些方法与FDA进行探讨，以确定是否使用或以何种方式使用这些方法以支持监管申请。 VI. 术语表 以下术语表用于解释本指南文件中所用术语的含义，这些术语均与用于医疗器械申请文件的患者报告结局工具相关。本术语表中使用的术语已在BEST术语表（由FDA和美国国立卫生研究院（NIH）联合编制）中进行定义，而且除非另有说明，该指南的标题为《患者报告结局测量工具：在医疗产品开发中使用以支持标签声明》。这些术语预期不适用于除本指南以外的其他任何语境。由于本领域内的术语可能会随时间发生变化，因此我方将在网站上发布该术语表，作为本指南定稿的一部分。 调整 – 对已翻译为目标群体语言且考虑到该群体语言文化细微差别的测试所作出的任何变更。调整并不会改变PRO工具的组成条目，但涉及将PRO工具的内容转换为另一种模式、语言或群体。在新环境或语言条件下，可通过调整研究来确认PRO工具的属性。 认知访谈 – 认知访谈是一种定性研究方法，用于确定患者对PRO工具概念和条目的理解是否符合该工具开发者的预期。 概念启发访谈 – 概念启发是指收集一整套对患者而言较为重要的相关概念的过程。概念启发可采用定性法、定量法或混合法。 概念（也称作感兴趣概念[COI]） – 该概念是指在监管条件下，通过评估（PRO工具）预期进行测量（或反映）的个体临床、生物学、生理或功能状态或经历的概念。对于PRO而言，该概念表示患者的功能运转或患者关于其健康状况及治疗方法的感受。 使用条件（COU） – 使用条件是指对PRO工具的使用方法以及与医疗产品相关的使用目的进行的充分且明确描述的说明。 适用 – 表示医疗产品开发工具相关的确认水平足以支持该工具使用条件的结论。 条目 – 由患者进行评价的单个问题、陈述或任务（以及标准化回答选项），用以阐明特定概念。 修改 – 工具内容、格式（包括回答格式）和/或管理条件的变更。 患者报告结局（PRO） – 不考虑医生或其他任何人对患者回答的解释，而是基于直接来源于患者关于其健康状况的报告进行的临床结局评估。 患者报告结局工具 – 用于收集PRO的测量方法或工具。 问卷调查 – 出于研究目的，通过一组问题或条目获取患者回答的患者报告结局工具。问卷调查的类型包括日记和事件日志。 回忆期 – 要求患者在回答PRO条目或问题时考虑的时间段。可以短时间内（即时）回忆或者进行不同时长的回顾。 确认 – 确认PRO工具的性能符合其预期目的的过程。 有效性 – 有效性是指证据支持PRO工具结果的性能用于其预期目的程度。 有效性证据 – 支持PRO工具用于其拟定用途的有效性数据。