FDA和行业针对上市前通知（510（K））申请采取的行动：对FDA审评程序和目标的影响行业和美国食品药品监督管理局工作人员指南 - 全文

FDA和行业针对上市前通知（510（K））申请采取的行动：对FDA审评程序和目标的影响行业和美国食品药品监督管理局工作人员指南文件发布日期：2017年10月2日文件最初发布日期：2004年5月21日本文件取代2012年10月15日发布的“FDA和行业针对上市前通知（510（k））：对FDA审评时间和目标的影响采取的措施”。如对本文件中医疗器械和放射健康中心（CDRH）监管的器械有任何疑问，请致电510（k）程序（301）796-5640，或发送电子邮件至510k_program@fda.hhs.gov. 如对本文件中CBER监管的器械有任何疑问，请致电1-800-835-4709或240-402-8010联系通信、外联和发展办公室（OCOD）。前言公众意见电子版意见和建议可随时提交至http://www.regulations.gov，供FDA审议。可将书面意见提交至：美国食品药品监督管理局备案文件管理部（5630 Fishers Lane，Room 1061，（HFA-305），Rockville，MD 20852）。所有意见均应注明备案文件编号FDA-2003-D-0033。下次修订或更新本文件前，FDA可能不会对意见采取行动。更多副本医疗器械和放射健康中心（CDRH）更多副本可通过互联网获取。贵司也可以通过电子邮件发送请求至CDRH-Guidance@fda.hhs.gov获取本指南的副本。请在申请中提供文件编号1219和完整的指南标题。生物制品评价和研究中心（CBER）可向生物制品评价和研究中心（CBER）通信、外联和发展办公室（OCOD，地址：马里兰州银泉市新罕布什尔大道WO71号10903号3128室，邮编：20903）发出书面请求，以获取更多副本，或致电1-800-835-4709或240-402-8010或发送邮件至ocod@fda.hhs.gov或访问互联网https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/default.htm，以获取更多副本。目录 I. 引言 4 II. 适用范围 5 III. FDA措施 5 A. 发布声明宣布器械实质等同 6 B. 发布声明宣布器械非实质等同 6 C. 额外信息请求 7 D. 通知提交人并不需要510（k） 7 1. 非器械决定 8 2. 510（k）豁免决定 8 E. 发布撤回通知 8 IV. MDUFA III的绩效目标 9 V. MDUFA IV的510（k）绩效目标 10 A. 提交 10 B. 验收审评 11 C. 实质性互动 11 D. MDUFA IV目标 11 E. 不符合MDUFA决定的函件 12 VI. 提交人行动 12 A. 额外信息请求回复 12 B. 请求撤回510（k）申请 13 C. 延长额外信息请求回复期限 13 FDA和行业针对上市前通知（510（K））申请采取的行动：对FDA审评程序和目标的影响行业和美国食品药品监督管理局工作人员指南 I. 引言《2017年医疗器械用户费用法案修正案》（MDUFA IV）修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》（以下简称本法案），授权FDA对2017年10月1日或之后收到的包括上市前提交和上市前通知提交（510（k）s）的审评收取用户费用。从用户费用中获得的额外资金将使FDA能够与行业合作，进而改进器械审评流程，以满足一定绩效目标，并改进医疗器械审评流程。绩效目标最初根据收录于2003-2007财年的《2002年版医疗器械用户费用和现代化法案》510（k）s（现指MDUFA I）商定。新的绩效目标和工艺改进收录于2008-2012财年《2007年医疗器械用户费用法案修正案》510（k）（现指MDUFA II），随后被纳入收录于2013-2017财年《2012年医疗器械用户费用法案修正案》（MDUFA III）。对于2018-2022财年期间收录的510（k）提交，有关功能目标和工艺改进的修订，美国国会卫生与公众服务部列出了大纲（MDUFA IV承诺函），并且接下来将会进一步详述。 FDA指南文件，包括本指南，并未规定具有法律强制力的责任。相反，指南描述了FDA对该主题的当前看法，除非引用了具体监管或法定要求，否则应仅视为建议。FDA指南中使用的“应该（should）”一词指建议或推荐进行某一事项，并非强制要求。 II. 适用范围本指南文件说明了： • FDA针对上市前通知（510（k）s）可能采取不同的行动。 • 在收录于2013-2017财年的MDUFA III 510（k）s指导下FDA的各项行动对目标的影响。 • 在收录于2018-2022财年的MDUFA IV 510（k）s指导下FDA的各项行动对目标的影响。 • 就510（k）s采取的不同行业行动。 III. FDA措施当一份510（k）提交接受了实质性审评，FDA可在进行审评之后采取申请所述的任何一项行动（21 CFR 807.100（a））。 • 发布一则声明，宣布这一器械实质上等同（实质等同性（SE））于已经合法上市的上市器械（实质等同性函件）； • 发布一则声明，宣布这一器械实质上并不等同（非实质等同性（NSE））于任何已经合法上市的上市器械（非实质等同性函件） • 发布对额外信息的请求（额外信息请求） • 通知提交人并不需要提交510（k）申请（即：这一产品不在管制器械的范围内，或该器械不受本法案上市前通知要求的制约。）此外，依照21 CFR 807.87（I），如果在发出额外信息请求后的30天之内没有收到提供的额外信息，FDA可考虑撤回510（k）。在这种情况下，FDA可能会发出撤回通知。撤回通知有时被称为“删除函”。术语“删除”用于区分21 CFR 807.87（I）指导的撤回请求和提交人对于待处理的510（k）的撤回请求。请注意，FDA目前的政策是允许申办者在180天以内回复额外信息请求。参考第III.E节：发布撤回通知，以了解更多细节。如MDUFA III和MDUFA IV承诺函所定义，在这些FDA的行动中，发布实质等同性函件和非实质等同性函件均视作是MDUFA的决定。以下几节将阐述FDA可能就510（k）采取的行动，解释这些行动何时可能是适当的，讨论各项行动对审评程序的影响。 A. 发布声明宣布器械实质等同宣布这一器械是实质等同器械（实质等同性函件）的声明是向510（k）提交者发出的，说明FDA已经判定510（k）中的器械在实质上等同于已经合法上市的器械。宣布这一器械为实质等同器械的声明授权这一器械在美国（U.S）市场上销售，并受到FDA特定法律法规的管制。关于判定该器械是否是实质等同器械的标准，请参考本法案第513（i）条和21 CFR 807 100（b）条。有关实质等同性判定的额外信息，可参考题为“510（k）计划：评估上市前通知中的实质等同性[510（k）]”的指南文件，网址：https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/.../UCM284443.pdf，以及题为“对510（k）器械用途的判定；医疗器械和放射健康中心（CDRH）工作人员指南（更新至K98-1）”，网址：https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm082166.pdf。审评程序截止于做出实质等同性决定后，标志着FDA审评的结束，并被视作最终行动。 B. 发布声明宣布器械非实质等同宣布这一器械是非实质等同器械的声明是向510（k）提交者发出的，说明FDA已经判定510（k）中的这一器械在实质上并不等同于已经上市的合法器械，可能不会投入美国市场进行商业流通。一般而言，FDA在以下情况会发布非实质等同文件： • 不存在已上市的器械； • 与已获认可的上市器械相比，该器械有新的预期用途； • 与既定参比器械相比，该器械有着不同的技术特征，引起了安全性和有效性方面不同的问题。 • 与既定参比器械相比，该器械有着新的使用适应症和不同的技术特征，并且没有提供允许FDA符合实质等同判定的性能数据。这可能包括不充分或者不确定的性能数据（例如：实验数据、临床数据、或者动物数据）。审评程序截止于做出非实质等同决定后，标志着FDA审评结束，并被视作最终行动。 C. 额外信息请求当510（k）申请缺乏支撑FDA继续或者完成审评，以及判定该器械是否是等效器械（21 CFR 807.87）的必要信息时，FDA会发布一份额外信息请求（AI请求）。额外信息请求通过电子邮件的形式发出，并且随附一份说明缺陷的附件。这些要求是在告知提交人，510（k）被暂时搁置，直到收到一份有关所有确定缺陷的完整回复。暂停从额外信息请求发布日期开始。通常情况下，当FDA认为提交人需要的额外信息并不适合交互式审评，并且/或者不能在合理期限内提供，FDA会发布额外信息请求（即：在这种情况下，如果提交并未被搁置，则审评会过度延期。）额外信息请求是一种临时行动，其会停止审评程序，并标志着FDA 审评周期的结束。在相应的文件控制中心收到对所有要求的完整回复后，审评程序将重启。 D. 通知提交人并不需要510（k）制造商有责任根据本法案、医疗器械法规和FDA发布的指南文件决定是否需要提交510（k）申请。行业和消费者教育处（DICE）、项目运行人员（POS）、审核部门以及CDRH器械建议网站上的产品分类资源，可以在以下网址获取：https://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/default.htm，可以帮助制造商确定该器械是否不受法规限制。制造商同样可以通过提交513（g）获取有关器械或产品的监管状态信息。有关513（g）要求的更多信息，请参考题为“FDA和行业程序基于《联邦食品、药品和化妆品法案》下的513（g）要求相关信息”的指南文件，网址：https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm209851.pdf 1. 非器械决定一份“非器械决定”的文件是通知提交人，510（k）中的产品不在监管器械范围内。FDA判定510（k）申请中的产品不符合本法案201（h）条中器械的定义时，FDA应发布一份“非器械决定”。审评程序截止于“非器械决定”文件发布后，标志着FDA审评结束，并被视为是最终行动。 2. 510（k）豁免决定一份“豁免文件”是通知510（k）提交人，510（k）申请中的器械被归类于不受本法案510（k）条中上市前通知要求限制的器械。FDA判定510（k）申请中的器械根据法规被本法案510（k）条中上市前通知要求豁免时，FDA将发布一份“豁免”文件，或者以其他方式发出通知。“豁免行为”可参见21 CFR 807.20（c）和第807.65、 807.85，以及个别分类法规（21 CFR 862-892）。审评程序截止于“豁免”文件的发布后，标志着FDA审评结束，并被视作最终行动。 E. 发布撤回通知撤回通知是告知510（k）资料提交人，FDA认为510（k）申请被撤回。（21 CFR 807.87（l））。撤回通知代表FDA决定不再继续对510（k）申请进行审评，因为提交人未能就额外信息请求给出及时完整的回复，以至于申请被搁置。依照21 CFR 807.87（l），如提交人未能在30天之内对额外信息请求提供完整的回复，FDA可考虑撤回510（k）申请。以前，FDA并没有严格执行这一时间范围，并且允许提交人有额外的时间回复额外信息请求。 FDA拟延续宽裕额外时间的做法，提交人可在FDA发布额外信息请求后180天内给出完整回复。如在额外信息请求发出180天内，FDA在提交给相关文件控制中心的申请中，未能收到对额外信息中涉及的所有缺陷的完整回复，510（k）申请将视为撤回。因此，提交人不需要提交延期的书面申请。由于510（k）申请在FDA发布文件时正处于待定状态，所以FDA撤回通知并不影响审评程序。通知的发布标志着FDA审评的结束，并被视为最终行动。 IV. MDUFA III的绩效目标 2013财年到2017财年收到的510（k）申请的绩效目标（MDUFA III的时间范围）在MDUFA III承诺函中定义。以下的表1总结了510（k）申请的绩效目标，其中的510（k）决定包括实质等同性和非实质等同性，所有审评程序均定在FDA自然日进行。绩效目标用于510（k）申请中MDUFA III的适用范围，包括实质性交互目标、MDUFA决定以及总决定时间。实质性交互目标和MDUFA决定根据FDA日确定，MDUFA III承诺函中给出了FDA日的定义。如FDA已接收并正在审评申请，则这段时间的自然日被认为是FDA日。FDA日开始于申请的提交日期或者为使FDA接受申请而做出修改的日期。总决定时间的共享结果目标是MDUFA III期间FDA 和行业绩效的新绩效目标。FDA和提交人共同负责这一目标，从而实现减少MDUFA 决定平均总时间这一目标（实质等同性或非实质等同性）。该目标衡量决定总时间，包括FDA审评申请所花的时间以及申请人回复FDA问题所花的时间。总决定时间是从收到申请的日期到MDUFA 做出决定期间自然日的天数。510（k）申请的平均总决定时间是按照510（k）申请在固定范围内的切尾均值计算，排除2%的最高值和2%的最低值。当已接收的申请中有99%已经达到了MDUFA 决定时，该范围被认为是固定的。表1 MDUFA III下的510（k）绩效目标 V. MDUFA IV的510（k）绩效目标 2018财年到2022财年（MDUFA IV）收到的510（k）申请的绩效目标在MDUFA IV承诺函中定义。MDUFA III中引入且MDUFA IV中保留的绩效目标和相关变更包括： • 大多数510（k）申请的提交需收取用户费用，所有510（k）申请的提交均需随附一份有效的电子副本，以便展开审评。 • 510（k）申请拟进行实质性审评之前，需先进行一次验收审评。 • 510（k）申请需遵循实质性交互（SI）目标 • 510（k）申请需遵循一级MDUFA决定目标（对于FDA日和总决定时间而言）；以及 • 对于MDUFA决定超过十天的510（k）申请，FDA将向提交人发送不符合MDUFA决定的（MMD）函件。根据MDUFA IV规定引入的绩效目标和相关变化包括： • 经修订的实质性交互目标、MDUFA 决策和总决定时间（见下表2）。 A. 提交大多数510（k）申请的提交需按“上市前通知（510（k）s）申请的用户费用和退款”指南所述收取用户费用。网址：（https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM345931.pdf）。所有510（k）s均需随附一份 “医疗器械申请电子副本程序”指南所述电子副本。网址：（https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM313794.pdf）.提交者应注意，如没有用户费用账单和有效电子副本的证明，510（k）申请将不会予以处理并分发到相应审评部门。 B. 验收审评收到申请的15个自然日内，FDA将进行验收审评，从而决定该申请是否完整，是否能进行实质性审评。如发现该申请不完整，FDA 将在15个日历日内通知提交人未接受该申请，并确认哪些项目是做出拒绝接收（RTA）决定的理由，以及若希望该申请被接受，哪些项目是必须的。在提供遗漏的内容之前，提交将被搁置，审评程序将不会开始。对于额外信息，请参考“510（k）s拒绝接收政策”指南。网址：（https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM315014.pdf）。该函件代表对申请的初步审评，但并不表明可能在审评周期后期发现的缺陷。 C. 实质性互动一旦接受该申请展开审评（即：审评的拒绝接收阶段之后），FDA将在510（k）申请被接受后60个自然日内，对其进行实质性审评，并通过实质性交互的方式与提交人进行沟通。实质性交互沟通可以是一则额外信息请求或一封电子邮件，说明FDA将继续通过交互式审评解决任何突出缺陷。为达到MDUFA IV目标，在实质性交互目标日期之前发布的实质等同性函件，也将被视作实质性交互。实质性交互后，FDA拟通过交互式审评与提交者合作，以达到MDUFA决定。 D. MDUFA IV目标 MDUFA IV包括实质性交互目标、MDUFA 决定、和决定总时间（见以下表2）。表2、MDUFA IV下的绩效目标请注意，评估实质性交互目标、MDUFA 决定、和决定总时间的方法在MDUFA III中并未改变。 E. 不符合MDUFA决定的函件对于所有未能在100 个FDA日内达到MDUFA决定的510（k）s申请（即：MDUFA目标制定后十天），FDA将提供一则不符合MDUFA决定的函件，该函件是给提交人的书面反馈，将在会议或远程会议上讨论，包括主要的未完成审评主题范围、阻碍FDA做出最终决定的缘由以及预计完成日期。 VI. 提交人行动待定的510（k）申请的提交人采取的行动可能包括提交关于FDA额外信息请求的回复（即：并不是通过交互式审评提出的请求）或撤回整个510（k）申请（无论是通过写信的方式或是在180 天内不回复FDA的额外信息请求）。以下信息阐述了提交人可能采取的行动以及各项行动对FDA审评程序产生的影响。和原始的510（k）申请一样，任何510（k）额外信息的提交或撤回整个510（k）申请的请求均需包含一份电子副本，作为提交给相应文件控制中心的文件的一部分，并且需按照 “医疗器械申请电子副本程序”指南文件对其进行处理。网址：https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm313794.pdf。 A. 额外信息请求回复对FDA额外信息请求的回复指提交人提交额外信息，处理额外信息请求中涉及的所有缺陷，以便FDA继续或完成实质性审评，对该510（k）申请做出决定。对于FDA的额外信息请求，提交人应提供完整的回复。请求人应设法解决FDA的额外信息请求确定的所有缺陷，以视为完整回复。关于提交人对额外信息请求提交回复这项行动，FDA将在收到回复后，重启FDA审评程序，意即，为期90天的审评程序将在收到额外信息后重启。备注：如FDA判定提交人并没有处理其中一个或多个额外信息请求中确定的缺陷，审评周期将终止，直到FDA收到处理遗留缺陷的回复。该类情况下，FDA将通过电子邮件的方式通知提交人，该回复不完整，并且510（k）申请将从原始额外信息请求发布的日期开始，再次被搁置。因此，审评程序并没有被重启。自原始额外信息请求发布的日期起，提交人有180天的期限提交一份完整的回复，否则整个510（k）申请将被视作撤回。如果提交人提交未经请求的额外信息（即：不是FDA提出的），构成了新的使用指示，或新的或不同技术，提交人将需要提交一份新的510（k）申请，并缴纳相关费用。这是由于提交未经请求的信息本质上是要求FDA重启实质性审评。 B. 请求撤回510（k）申请撤回整份510（k）申请的请求是通知FDA，提交人不再继续申请FDA对该510（k）申请的审评。在该申请申请审评之后，FDA提供最终决定之前，510（k）提交人可以基于任何原因随时撤回整份待决定的510（k）申请。FDA在做出最终决定后不考虑撤回请求。审评程序截止于提交人请求撤回整份待决定的510（k）申请后，标志着FDA审评终止，并被视为最终行动。如FDA收到撤回请求时，510（k）申请正被审评，则审评程序从当天开始截止。如FDA收到撤回请求时，510（k）处于待审评状态，则审评程序保持暂停，并从510（k）申请最后一次被搁置的日期开始计算。 C. 延长额外信息请求回复期限依照21 CFR 807.87（I）条，如提交人未能在请求发布后30天内提供额外信息，FDA可以考虑撤回该申请。如上文第III.E节所述，FDA一般会允许提交人有额外的时间回复该请求。即使提交人没有申请延长期限，从额外信息请求发出的日期开始计算，FDA会自动给予提交人最大限度的180天的期限。因此，提交人不需要提交延长期限的书面申请。但是，提交人应注意，如额外信息请求发出后180天内，FDA没有在提交给相应文件控制中心的文件中，收到一份针对额外信息请求中涉及的所有缺陷的完整回复，则将按照21 CFR 807.87（I），发布撤回通知。