血小板分析仪注册审查指导原则
血小板分析仪注册审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对血小板分析仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对血小板分析仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则适用于基于比浊法、剪切法、计数法等原理对血液样本中血小板数量、体积、聚集率等相关功能参数进行检测分析的血小板分析仪（又称“血小板聚集仪”、“血小板功能分析仪”等）。
对基于其他反应原理的血小板分析仪产品，可参照本指导原则相关适用条款准备注册申报资料。对临床适用范围广泛，血小板分析只是其适用范围某一部分的临床分析仪器，可参考本指导原则相关适用部分。
本指导原则针对血小板分析仪注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。
二、注册审查要点
（一）监管信息
包括申请表、术语、缩写词列表、产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录、符合性声明等文件，重点关注以下内容。
1.产品名称
申请人应描述申报产品的通用名称及其确定依据。按照《医疗器械通用名称命名规则》、《临床检验器械通用名称命名指导原则》、《医疗器械分类目录》及相关法规的要求，产品通用名称由核心词和特征词组成，如血小板分析仪、血小板凝集仪、全自动血小板分析仪、全自动血小板聚集仪、血小板功能分析仪、凝血和血小板功能分析仪。
2.管理类别和分类编码
根据2017版《医疗器械分类目录》，管理类别为第Ⅱ类，所属分类子目录为22临床检验器械，一级产品类别为01血液学分析设备，二级产品类别为05血小板分析仪器，分类编码为22-01-05。
3.结构及组成
通常由液路模块、样品处理模块、检测模块、计算机系统、软件组件等组成。
4.注册单元划分
4.1参考《医疗器械注册单元划分指导原则》，若申报产品存在多个型号规格或配置，应根据产品的技术原理及其特点、结构及组成、性能指标、适用范围等关键要素进行注册单元划分。
结构及组成的不同对安全性和有效性有影响的情况，应划分为不同的注册单元，如全自动和半自动。
4.2性能指标存在较大差异，导致适用范围或作用机理不同时，宜划分为不同的注册单元。
4.3适用范围有实质不同的情况，应划分为不同的注册单元。
（二）综述资料
综述资料主要包括概述、产品描述、适用范围和禁忌证、申报产品上市历史及其他需说明的内容。重点关注以下内容：
1.产品描述
1.1工作原理
光学比浊法(Light Transmission Aggregometry, LTA)：在血液样本中加入诱导剂（如二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等），血小板发生聚集使样本的浊度下降，从而导致透光度或吸光度发生相应变化，光电探测器通过接收血小板聚集反应过程中透光度连续变化的电信号，从而计算出血小板聚集的程度。如传统光学比浊法：在特定的连续搅拌条件下，于富含血小板血浆（PRP）中加入诱导剂，激活血小板后发生聚集，导致血浆浊度下降，通过测量透光度或吸光度的动态变化，计算血小板聚集率。微流控光学比浊法：一般采用微流控反应模块，于全血样本中加入特定诱导剂，使样本中的血小板发生聚集，聚集的程度与未能有效地被抗血小板药物抑制的血小板受体数量呈正比，以此反应抗血小板药物的效果。
剪切诱导聚集法：运用血液动力学原理，模拟体内血管损伤后血小板的粘附与聚集过程，在高剪切力条件下，血小板黏附到包被有激活剂膜孔上，并触发诱导剂引起血小板黏附和聚集，并在膜孔中形成逐渐变大的血小板血栓，最终阻滞血流经过。如剪切闭合时间法：测定从检测开始到血小板血栓完全阻塞膜孔的时间，报告结果为闭合时间。剪切迁移距离法：通过相机模块测定从检测开始到样本在微通道中停止流动的迁移距离，报告结果为迁移距离。
血小板计数法：采用库尔特或其他计数原理，通过直接检测血小板个体数量获得对血小板功能的判断。如流式细胞术：以诱导剂活化全血或PRP使血小板聚集，再以特异性荧光抗体标记活化血小板，进行流式细胞术分析，在适当波长的激发光作用下，被特殊染色细胞发射出一定量的荧光脉冲信号，探测器收集每个细胞的荧光信号进行分析。阻抗计数法：采用连续动态计数原理，使用阻抗计数器对加入诱导剂和未加入诱导剂的全血样本中血小板进行计数，比较含有和不含有诱导剂的血液中的血小板数量，从而计算血小板聚集率。
阻抗法(Impedance Platelet Aggregometry,IPA)：可对全血或PRP进行测定,在反应体系中加入一对铂电极及诱导剂，血小板在诱导剂作用下会发生聚集反应，血小板聚集块可覆盖于铂电极表面引起电阻变化，经计算机处理绘制出血小板聚集曲线，以此衡量血小板聚集程度。
黏弹性法：通过连续检测体外血液样本形成血凝块时的黏弹性，描记血凝块形成时的黏弹性变化曲线，通过分析曲线在各时相的变化率、变化幅度等参数，来评估和分析凝血因子活性、血小板活化功能和纤维蛋白原水平。
注册申请人应当根据申报产品的设计要求、结合结构组成及检测步骤、采用文字加图示的方式对产品工作原理及其实现机制进行详细描述。对于申报产品与其他上市产品不同的特殊设计、设计开发过程中的重点研究内容也应着重介绍。
1.2结构组成
不同生产企业的产品，在结构上存在一定差异，需根据具体产品特性准确描述结构组成。如基于比浊法的血小板分析仪通常由加样/液路模块（如适用）、光学检测模块、温控模块、软件组件等组成；基于剪切诱导法的血小板分析仪通常由压力模块、温控模块、检测模块、软件组件等组成；基于计数法的血小板分析仪通常由加样模块（如适用）、电阻检测模块、温控模块、软件组件等组成。
应提供产品图示（含标识、接口、操控面板、应用部分等细节），含有多个组成部分的，应说明其连接或组装关系，提供产品工程图、关键组件工程图，重点描述力学、光学、电学、热学等关键组件（含传感器）的设计考量。应描述产品的主要功能及其组成部件（如关键组件和软件等）的功能，以及区别于其他同类产品的特征等内容。
1.3 型号规格
对于同一注册单元申报产品存在多种型号规格的，应当明确各型号规格之间的区别，应当采用表格加说明性文字的图片、图表，对各型号规格的结构组成、功能、性能指标、运行模式等内容进行描述。
申请人应明确产品的型号，描述产品的规格，例如，外观、物理尺寸、重量等。对于存在多种型号、规格产品，申请人应当明确各型号规格的区别，应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。
1.4包装
概述产品包装信息及与该产品一起销售的配件包装信息，含配件清单。
2.产品适用范围
2.1明确写明产品的预期用途，应包括检测原理、被测样本类型和预期检测项目类型。例如，“采用XX原理，与配套试剂共同使用，用于分析血血液样本中血小板数量、体积、聚集率相关功能参数。”
2.2明确写明预期使用环境，包括申报产品预期使用的地点和预期使用的环境条件。
明确写明申报产品预期使用的地点，如医疗机构。
明确写明可能会影响申报产品安全性和有效性的环境条件，也即申报产品的正常工作条件，包括空间要求、温度、湿度、海拔高度/大气压强、电源要求等，对每一条件均应给出具体的指标要求，如温度范围在10℃～30℃。
2.3明确写明目标用户为经专业培训的医疗机构的检验人员，并写明相关人员操作申报产品应当具备的基本能力要求和资格。
3.其它需说明的内容
申请人应说明与其组合使用实现预期用途的其他产品及其上市信息等。说明是否需与其他设备组合使用。
（三）非临床资料
非临床资料包括产品风险管理资料、医疗器械安全和性能基本原则清单、产品技术要求及检验报告、研究资料、非临床文献、稳定性研究、其他资料等，重点关注以下内容。
1.产品风险管理资料
依据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，提供产品风险管理报告。风险分析至少应包括表1内容，申请人还应根据产品的自身特点确定其他危险。应按照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》和YY/T 1437-2023《医疗器械 GB/T 42062应用指南》的要求对每种可能涉及的危险识别评估，为降低风险所执行风险控制，剩余风险的可接受性评定，产品受益相比综合评价，并形成风险管理报告。
表1 血小板分析仪风险分析时应考虑的主要危险
2.产品技术要求及检验报告
2.1产品技术要求
注册申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编写产品技术要求，包括功能性指标、安全性指标，具体至少包括正常工作条件、外观、检测项目、仪器功能、温度控制、准确度、重复性、样本携带污染（如适用）、样本加样量准确度（如适用）、样本加样量重复性（如适用）、通道一致性（多通道分析仪适用）、连续工作时间、电气安全、电磁兼容等要求。电气安全应当符合适用的国家标准和行业标准中的要求。软件组件在“产品型号/规格及其划分说明”明确软件的名称、型号规格（若适用）、发布版本、版本命名规则。在“性能指标”明确软件的功能、使用限制、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等要求。
如产品有额外模块实现额外功能，应增加相应评价指标要求。
2.2检验报告
可提交申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。提交自检报告需满足《医疗器械注册自检管理规定》的要求。提交委托检验报告的，委托检验机构应具有相应检验资质，按照《医疗器械检验工作规范》进行检验。
同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性的典型产品。应考虑产品适用范围、性能指标、安全指标、结构组成等，选择功能最全、结构最复杂、风险最高的产品。若选择典型性型号检验，申报资料中应提供典型型号覆盖说明，具体原则如下：
2.2.1覆盖按最不利的原则确定，不能覆盖的差异性应分别检测。
2.2.2涉及安全性、有效性的关键件应一致，不一致的应分别检测。关键件一般包含：信号采集装置、电源变压器、用作瞬态过压限制装置的电路、显示屏、熔断器或熔断器座、设备外壳材料、高完善性元器件及电源开关等。
2.2.3当没有充足证据能够证明同一注册单元内不同型号规格产品之间电磁兼容性能可以覆盖时，应选取每一型号规格产品进行电磁兼容项目检测。
3.研究资料
3.1化学和物理性能研究
性能指标确定的依据应根据产品的工作原理描述设计输入来源以及临床意义，明确申报产品所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。适用的国家标准、行业标准中，如果有不适用的条款，也应将不适用的条款及理由予以说明。对于标准中未给出具体要求的性能指标，注册申请人应说明申报产品功能性能指标确定的依据。
注册申请人应根据申报产品的工作原理、测量原理合理制定性能参数，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容）。
申报产品各组成模块性能的研究资料：应根据综述资料中有关申报产品结构组成和各主要组成模块的情况进行，提供详细的研究资料，一般应包括对温控模块（控温精度）、加样模块（样本加样量准确度、样本加样量重复性）、样品传送及处理模块、检测模块（原理）的功能性指标或者模块中主要元器件功能性指标的研究资料（仅举例）。
申报产品临床项目分析性能的研究资料：建议申请人根据申报产品的工作原理及功能性指标，对主要性能进行系统性研究，至少包含准确度、精密度、样本携带污染率（如适用）等。建议采用临床样本进行准确度研究，与已上市同类产品进行方法学比对。应采用临床样本对样本携带污染率进行研究。
3.2电气系统安全性研究
应当提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。
电气安全应当符合GB 4793.1、GB 4793.6、YY 0648及其他适用的国家标准和行业标准中的要求。
机械和环境保护可参照GB/T 14710《医用电器环境要求及试验方法》的要求。可采用其他等效或更优方法替代。在气候环境试验、机械环境试验和运输试验结束后应进行全项检验，中间检测应当为性能检验。
电磁兼容性应当符合GB/T 18268.1和GB/T 18268.26及其他适用的国家标准和行业标准的要求。
具备能力的申请人可对上述项目自行研究，并提交详细的验证资料，不具备能力的申请人可通过委托有资质的医疗器械检验机构进行检验的方式对上述项目进行验证，以委托检验报告作为该部分的验证资料。
3.3软件及网络安全研究
应参照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》的要求提供研究资料，内容包括基本信息、实现过程、核心功能、结论等内容，详尽程度取决于软件安全性级别（严重、中等、轻微）。其中，基本信息包括软件标识、安全性级别、结构功能、物理拓扑、运行环境、注册历史，实现过程包括开发概况、风险管理、需求规范、生存周期、验证与确认、可追溯性分析、缺陷管理、更新历史，明确核心功能、核心算法、预期用途的对应关系。
应参照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供研究资料，基本信息包括软件信息、数据架构、网络安全能力、网络安全补丁、安全软件，实现过程包括风险管理、需求规范、验证与确认、可追溯性分析、更新维护计划，漏洞评估明确已知漏洞相关信息。
3.4清洁、消毒、灭菌研究
一般情况下，血小板分析仪与使用者表面皮肤接触，无需灭菌，由使用者常规擦拭或低水平消毒，可不提供消毒灭菌研究资料。若主机及配件涉及终端用户消毒，注册申请人应当明确推荐的消毒方法以及所推荐方法确定的依据及验证的相关研究资料。
3.5可用性研究
应参照《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》，提交使用错误评估报告。
4.稳定性研究
4.1使用稳定性
使用期限一般主要取决于使用过程中部件、元器件的损耗、老化等，注册申请人应按照声称的使用期限对设备进行老化/疲劳试验，也可对影响设备使用期限的关键部件进行老化/疲劳试验，例如设备中不可更换（或更换成本高）的部件，并提供相应的研究资料。研究资料应能证明上述部件按照所声称的使用期限，经过老化/疲劳试验后，产品性能和安全仍符合预期的要求。使用期限也可基于已有数据进行合理的推断、分析、计算得出，但应提供详细的说明及支持性资料。可参照《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》的要求。
4.2运输稳定性
注册申请人对包装和产品进行模拟试验，模拟在贮存和运输过程中，遇到极端情况时，例如环境（温湿度、气压等）变化、跌落、振动、加速度等，产品不会发生性能、功能改变，包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，对产品进行性能测试，证明运输和环境测试后产品能够保持其完整性和功能性。环境试验可参考GB/T 14710-2009的要求，包装要求可参考GB/T 4857系列标准。
（四）临床评价资料
该产品列入《免于临床评价医疗器械目录》，申请人无需提交临床评价资料。
若申报产品与《目录》中产品结构组成、工作原理、适用范围不一致的，注册申请人应当依据所申报产品的结构组成、性能参数和适用范围等，应按相关指导原则进行临床评价。
（五）产品说明书和标签样稿
1.产品说明书
产品说明书应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1中的相关要求。产品说明书的内容均应有明确的来源，与综述资料、研究资料等注册申报资料的内容保持一致。结合产品特点重点关注以下内容：
主要结构组成：建议以实物照片/示意图加文字的形式对申报产品的整体结构进行描述，标明各主要模块的名称（应包含软件组件，并注明软件组件的名称、型号规格和发布版本）。建议以实物照片/透视图/俯视图/剖面图加文字的形式对各主要模块逐一进行描述，标明每一主要模块的主要组成结构和主要元器件的名称，对于重要元器件或功能零部件，建议单独进行描述。
性能指标建议写明以下内容：产品基本参数（主机尺寸、整机重量、开机预热时间、功耗等）、正常工作条件（温度、湿度、大气压力、电源要求）、电气安全（瞬态过压类别、污染等级）、电磁兼容信息（分组、分类）、检测时间、整机性能指标（测试项目、测量范围、温度控制、准确度、重复性、样本携带污染、样本加样量准确度、连续工作时间）、产品功能、软件等。
根据《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》，说明书需体现软件的功能、使用限制、输入输出数据类型、必备软硬件、最大并发数、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等信息，明确软件发布版本。
根据《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》，说明书需提供网络安全说明和使用指导，明确用户访问控制机制、电子接口（含网络接口、电子数据交换接口）及其数据类型和技术特征、网络安全特征配置、数据备份与灾难恢复、运行环境（含硬件配置、外部软件环境、网络环境，若适用）、安全软件兼容性列表（若适用）、外部软件环境与安全软件更新（若适用）、现成软件清单（SBOM，若适用）等要求。
2.标签样稿
应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求，其内容应当至少包括第十三条规定的所有适用内容。
（六）质量管理体系文件
产品质量管理体系文件应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，并按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》提交资料。
三、参考文献
[1]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].
[2]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].
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[15]GB/T 42125.1-2024,测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求[S].
[16]GB/T 42125.2-2024,测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2部分：材料加热用实验室设备的特殊要求[S].
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